Какой препарат лучше и эффективнее фемара или летрозол?

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва

Напоминанием о давно прошедших битвах являются результаты опубликованного в Journal of Clinical Oncology исследования FACE по сравнению эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии больным раком молочной железы. Сколько копий было сломано за 15 лет в попытках показать преимущество одного препарата над другим. К тому времени в рандомизированных исследованиях было показано преимущество как анастрозола, так и летрозола над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы [1,2]. Основанием для предположения о потенциально большей эффективности послужили небольшие исследования, продемонстрировавшие большую способность летрозола в сравнении с анастрозолом ингибировать фермент ароматазу и снижать уровень эстрадиола в плазме больных раком молочной железы [3]. Оставалось неясным, приводит ли большая ингибирующая способность летрозола к увеличению клинической противоопухолевой эффективности. Для этого потребовалось прямое сравнение двух препаратов в рандомизированном исследовании и 10 лет работы. Правда, к сегодняшнему дню каждый из нас давно решил этот вопрос для себя, назначая всем больным любимый препарат или, уверовав в их равную эффективность, рекомендуя просто ингибиторы ароматазы. Тем интереснее узнать, правильно ли мы поступали все это время, познакомившись с результатами исследования FACE.

В исследование включались больные раком молочной железы IIA-IIIС стадий с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и менопаузы [4]. Больным должно быть проведено оперативное лечение и по показаниям адъювантная химиотерапия и лучевая терапия. Всем больным назначали летрозол 2,5 мг или анастрозол 1 мг внутрь ежедневно постоянно 5 лет. Стратификация проводилась в зависимости от числа метастазов в подмышечные лимфоузлы (1-3 и больше 3) и наличия/отсутствия гиперэкспресии HER2. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, дополнительными критериями – общая продолжительность жизни, время до развития отдаленных метастазов и токсичность.

За период 2005-2008 гг. в исследование было включено 4136 больных с медианой возраста 63 года, отсутствием гиперэкспресии HER2 у 11%, наличием более 3 метастазов в подмышечных лимфоузлах у 29%, ранее проведенной адъювантной химиотерапией у 62% и радиотерапией у 30% пациенток. Медиана наблюдения составила 65 мес., медиана продолжительности приема обоих препаратов – 60 мес. В группе летрозола и анастрозола 36% и 38% больных соответственно прекратили лечение досрочно по причине токсичности (15% и 13% соответственно) или прогрессирования заболевания (9,5% и 10,4%). При анализе результатов не отмечено разницы в 5-летней безрецидивной выживаемости, которая составила 84,9% для летрозола и 82,9% для анастрозола (HR=0,93; p=0,31). Ни в одной из изученных подгрупп не было получено достоверных свидетельств о лучшей безрецидивной выживаемости при использовании одного из препаратов. Не отмечено разницы при сравнении показателей 5-летней общей выживаемости, которая составила 89,9% для летрозола и 89,2% для анастрозола. Отдаленные метастазы зарегистрированы у 10,8% в каждой группе, время появления которых и зоны метастазирования были одинаковыми.

Не отмечено существенной разницы в токсичности терапии обоими препаратами. Наиболее частыми побочными эффектами были артралгия у 48,2% больных при приеме летрозола и 47,9% на анастрозоле; приливы – у 32,5% и 32,3% соответственно; слабость – у 16,8% и 16,6%; остеопороз – у 10,9% и 10,9%; миалгия – у 11,4% и 10,3%. Наиболее частыми проявления токсичности 3-4 степени были артралгии – у 3,9% и 3,3% соответственно; повышение АД – у 1,2% и 1,0%; приливы – у 0,8% и 0,4%; миалгии – у 0,8% и 0,7%; депрессия – 0,8% и 0,4%.

Авторы делают вывод о равной клинической эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии в течение 5 лет у постменопаузальных больных операбельным гормонозависимым раком молочной железы. Результаты исследования FACE совпадают с результатами других исследований, ставшими доступными в последние годы. Так, в рандомизированном исследовании III фазы MA.27 продемонстрирована равная эффективность другого ингибитора ароматазы эксеместана и анастрозола при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы, при этом эксеместан, как и летрозол, в большей степени ингибирует ароматазу и снижает уровень эстрадиола по сравнению с анастрозолом [5]. В другом рандомизированном исследовании II фазы Z1031 показана равная противоопухолевая эффективность летрозола, анастрозола и эксеместана в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы [6]. Также в рандомизированном исследовании III фазы продемонстрирована равная медиана времени без прогрессирования и общей продолжительности жизни при назначении летрозола и анастразола в качестве второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы [7]. Следует отметить, что в последнем исследовании частота объективного эффекта была выше в группе летрозола в сравнении с анастрозолом (19% vs 12%). Таким образом, правы те, кто уже давно на основании собственного опыта пришел к выводу о равной эффективности и токсичности летрозола и анастрозола (сюда можно добавить и эксеместан) как при проведении адъювантной терапии у операбельных больных, так и при лечении метастатической болезни. Оба препарата к настоящему времени потеряли патентную защиту, и на рынке обращается огромное количество генериков как анастразола, так и летрозола. Поэтому сейчас более актуальным является не сравнение двух оригинальных лекарств, а сведения, насколько тот или иной генерик по своим лечебным свойствам отличается от Фемары или Аримидекса.

Ключевые слова: рак молочной железы, анастрозол, летрозол, адъювантная гормонотерапия.

Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozoleis superior to tamoxifen as first-line therapy inhormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 2247-58.
Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2596-606.
Geisler J, Helle H, Ekse D, et al. Letrozole is superior to anastrozole in suppressing breast cancer tissue and plasma estrogen levels. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 6330-6335.
Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node positive early breast cancer: final results of the randomized phase III Femara versus anastrozole clinical evaluation (FACE) trial. J. Clin. Oncol., published online January 23, 2017.
Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27 – a randomized controlled phase III trial. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1398-1404.
Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: Clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype. ACOSOG Z1031. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2342-2349.
Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. An open randomised trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer: Comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur. J. Cancer 2003, 39: 2318-2327.

Поделиться |

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Летрозол (Фемара) при раке молочной железы

Как пройти дистанционное лечение рака в Израиле во время эпидемии коронавируса?

1 Как работает летрозол?
2 Для кого он подходит
3 Когда применяется летрозол
4 Как долго потребуется принимать летрозол?
5 Как происходит прием препарата?
6 Прием летрозола с другими препаратами

Летрозол – это препарат, используемый для лечения рака молочной железы у женщин в Израиле, переживших менопаузу.

Вы также можете услышать, что Letrozol называется Femara. Существует ряд других марок летрозола, все из которых содержат одну и ту же дозу препарата.

Мужчинам с раком молочной железы можно давать летрозол, хотя чаще используется другой препарат, называемый тамоксифен.

Как работает летрозол?

Летрозол работает, уменьшая количество эстрогена, вырабатываемого в организме.

Некоторые виды рака молочной железы стимулируются к росту гормоном эстрогеном. Они известны как положительные рецепторы эстрогена или ER+ рак молочной железы.

Летрозол относится к группе препаратов, называемых ингибиторами ароматазы.

Для кого он подходит

Летрозол подходит для женщин, которые прошли через менопаузу и у которых рак молочной железы является положительным рецептором эстрогена.

Иногда летрозол дают вместе с препаратом под названием гозерелин (Золадекс) женщинам, которые еще не прошли через менопаузу.

Если рак является отрицательным рецептором гормона, то летрозол не принесет никакой пользы.

Когда применяется летрозол

Фемара обычно дают после операции, чтобы снизить риск возвращения или распространения рака молочной железы.

Если пациентка проходит химиотерапию или лучевую терапию, ваш специалист скажет вам, когда лучше всего начать прием летрозола.

Иногда летрозол может быть использован в качестве первого средства лечения рака молочной железы, например, когда операция не подходит или должна быть отложена. В онкоцентре Ихилов (Израиль, Тель-Авив) летрозол иногда дают перед операцией, чтобы уменьшить крупную опухоль молочной железы.

Фемара также может быть использован для лечения рецидивирующего рака молочной железы. Его также можно давать для лечения рака молочной железы, который распространился на другую часть тела.

Как долго потребуется принимать летрозол?

Это будет зависеть от индивидуальных обстоятельств, но летрозол обычно принимают в течение 5-10 лет.

Некоторые люди начинают принимать летрозол после нескольких лет приема гормонотерапевтического препарата тамоксифен.

Если пациентка принимает летрозол для лечения рака молочной железы, который вернулся или распространился на другую часть тела, она обычно принимаете его до тех пор, пока он держит рак под контролем.

Остановка летрозола

Ваша медицинская команда в онкоцентре Ихилов скажет, когда прекратить прием летрозола. Вам не нужно будет прекращать принимать его постепенно.

Некоторые люди беспокоятся о прекращении лечения, но есть доказательства того, что летрозол продолжает снижать риск возвращения рака молочной железы в течение многих лет после того, как его перестают принимать.

Однако отказ от приема препарата в течение рекомендованного времени может увеличить риск возвращения рака молочной железы. Если вы думаете о прекращении приема летрозола по какой-либо причине, сначала поговорите со своим специалистом. Иногда можно перейти на другой гормональный препарат.

Гормональная терапия является очень распространенным методом лечения вторичного рака молочной железы, и многие люди принимают ее в течение длительного времени. Если летрозол перестает работать, ваш специалист может назначить другой гормональный препарат.

Как происходит прием препарата?

Летрозол принимают в виде таблетки один раз в день, с пищей или без нее. Лучше всего принимать его в одно и то же время каждый день.

Если пациентка пропустила дозу, не нужно принимать дополнительную дозу на следующий день. Уровень препарата в организме останется достаточно высоким со вчерашнего дня.

Прием летрозола с другими препаратами

Если вы принимаете какие-либо другие предписанные или безрецептурные лекарства, проконсультируйтесь с лечащей командой или фармацевтом, можете ли вы принимать их вместе с летрозолом.

Не принимайте другие препараты, содержащие эстроген, такие как заместительная гормональная терапия, во время приема летрозола, так как это может повлиять на его эффективность.

Первый шаг к выздоровлению вы можете сделать прямо сейчас. Для этого заполните заявку – и в течение 2 часов с вами свяжется один из наших врачей.

Либо позвоните по телефону:+972-3-376-03-58 в Израиле и +7-495-777-6953 в России.

Какой препарат лучше и эффективнее фемара или летрозол?

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Клиника репродукции человека «АльтраВита», ООО «ЭКО ЦЕНТР», Москва, Россия, 117186

Клиника «Альтра Вита», Москва, Российская Федерация

Летрозол в индукции овуляции (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2016;22(6): 51-57

Кириенко К. В., Львова А. Г., Апрышко В. П. Летрозол в индукции овуляции (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(6):51-57. https://doi.org/10.17116/repro201622651-57

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Как потенциальные препараты для восстановления фертильности, ингибиторы ароматазы (ИА) были впервые введены в медицинскую практику более 15 лет назад. Проведено большое количество исследований с использованием летрозола для индукции овуляции: у женщин с синдромом поликистозных яичников, у кломифенцитрат (КЦ) резистентных женщин, при проведении внутриматочной инсеминации, а также в различных протоколах мягкой стимуляции при оплодотворении in vitro (IVF). Летрозол является многообещающим препаратом для лечения бесплодия в связи с возможностью его перорального приема, невысокой стоимостью, более коротким периодом полувыведения, чем у КЦ, и минимальным количеством побочных эффектов. Однако окончательное решение относительно эффективности и безопасности применения летрозола все еще отсутствует. Чтобы установить истинный потенциал этого препарата как средства для лечения бесплодия, необходимо проведение большего количества рандомизированных исследований. В настоящей статье приведен обзор научных данных, касающийся практики применения летрозола как индуктора овуляции.

Клиника репродукции человека Альтравита ООО «ЭКО центр», Москва, Россия

Клиника репродукции человека «АльтраВита», ООО «ЭКО ЦЕНТР», Москва, Россия, 117186

Клиника «Альтра Вита», Москва, Российская Федерация

Летрозол — мощный обратимый оральный ингибитор ароматазы (ИА) третьего поколения, является широко используемым препаратом для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [1]. Такое лечение, обычно проводящееся в дозе 2,5—5,0 мг/сут, позволяет достигнуть оптимального подавления уровня эстрогенов в сыворотке крови и почти лишено побочных симптомов [1, 2]. Свойство летрозола эффективно снижать уровень эстрогенов может быть использовано, чтобы временно нивелировать действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и таким образом стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. При пероральном приеме в дозах 1—5 мг/сут летрозол и анастрозол снижают уровень эстрогенов на 97—99% [4]. За счет существенного уменьшения уровня циркулирующих в периферической крови эстрогенов ИА являются многообещающим средством терапии не только эстрогензависимых заболеваний, но также использование их в ранней фолликулярной фазе менструального цикла позволяет повысить выброс гипофизарных гонадотропных гормонов, приводя к росту фолликулов и овуляции у инфертильных пациенток. Хотя использование летрозола как индуктора овуляции широко распространено, оно все еще остается «off label».

Цель настоящего обзора — оценка результатов использования ИА летрозола как препарата для индукции овуляции.

Летрозол или кломифенцитрат? Что выбрать?

Достаточно долго кломифенцитрат (КЦ) использовался как препарат первой линии выбора для лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Главные недостатки применения КЦ заключаются в том, что: КЦ блокирует эстрогеновые рецепторы (ER) во всем организме, снижая при этом рецептивность эндометрия, имеет длительный период полувыведения и обладает кумулятивным свойством [5—7].

Альтернатива для КЦ как индуктора овуляции была найдена в 1990-х годах. R. Casper и M. Mitwally [3, 8] впервые заявили о концепции использования ИА для индукции овуляции.

Блокирование ИА преобразования андрогенов в эстрогены приводит к двум следствиям: уменьшению уровня циркулирующих и локально действующих эстрогенов и повышению уровня внутриовариальных андрогенов. Снижение уровня эстрогенов снимает блок отрицательной обратной связи эстрогенов в гипоталамо-гипофизарной системе. Таким образом, повышается инкреция ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Поэтому механизм отрицательной обратной связи остается интактным, происходит нормальный рост фолликулов, выбор доминантного фолликула, атрезия меньших по размеру фолликулов, что приводит в конечном счете к монофолликулярному росту и овуляции [9—12].

Другой вероятный механизм действия ИА на рост фолликулов — увеличение уровня внутриовариальных андрогенов. Это, по всей видимости, увеличивает чувствительность фолликулов к действию ФСГ. Недавние исследования показали значительную роль андрогенов в развитии событий раннего фолликулогенеза [9, 13, 14]. Андрогены увеличивают количество рецепторов к ФСГ и стимулируют выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), а ФСГ и IGF-I действуют как синергисты, способствуя росту фолликулов.

Таким образом, суммируя, ИА имеют следующие преимущества перед КЦ: не блокируют ER в организме; сохраняют гипоталамо-гипофизарную дугу интактной; имеют короткий период действия (период полувыведения ≈45 ч). Такая фармакодинамика летрозола способствует увеличению толщины эндометрия, качеству цервикальной слизи, монофолликулярному росту и лучшему фолликулогенезу. Поэтому эти факторы могут привести к более высокому проценту беременности и большей вероятности одноплодной беременности [15]. Хотя летрозол и создает дефицитную по эстрогенам среду, факт этого не имеет никакого отрицательного влияния на эндометрий и шейку матки из-за короткого периода полувыведения препарата [16].

За прошедшие 15 лет, начиная с первых немногочисленных публикаций, летрозол был широко принят в качестве индуктора овуляции. Опубликовано много оригинальных статей, обзоров и метаанализов по данной тематике. Особенно у женщин с неудачными попытками или резистентностью к КЦ летрозол показал себя очень эффективным препаратом по таким показателям, как частота овуляции и процент живорождения.

ИА в лечении бесплодия

ИА и, главным образом, летрозол открывают новые перспективы в индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. Они оказались полезными в терапии бесплодия неясного генеза и у женщин с низким овариальным резервом. Кроме того, обсуждается эффективность применения ИА для контроля за овариальной гиперстимуляцией и в лечении бесплодия, осложненного эндометриозом.

После первогосообщения R. Casper и M. Mitwally[17] летрозол постепенно стал предметом внимания исследователей и клиницистов для коррекции различных эстрогензависимых состояний в гинекологии и репродуктологии.

Летрозол, как индуктор овуляции, наиболее часто используется в трех ситуациях: индукция овуляции при СПКЯ; индукция овуляции при проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ); овариальная стимуляция для проведения IVF/ICSI.

Индукция овуляции при синдроме поликистозных яичников

Недавние исследования показали, что у пациенток с СПКЯ летрозол не обладал неблагоприятным антиэстрогенным свойством кломифена и приводил к более высокому проценту беременности, чем при лечении КЦ [3, 18]. Несмотря на то что еще ожидаются результаты обширных исследований, получены обнадеживающие результаты успешного применения летрозола в предварительных исследованиях, показывающих, что он может быть хорошей альтернативой КЦ в лечении ановуляторного бесплодия [18—20].

Эффективность летрозола сравнима с таковой при использовании рекомбинантного ФСГ для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ, и, как было найдено, летрозол был подходящим и экономически рентабельным лекарственным средством для стимуляции [21].

Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований [16, 18, 22—25] по изучению эффективности применения летрозола и КЦ свидетельствуют о том, что в целом у женщин с СПКЯ, резистентных и не резистентных к терапии КЦ, получены гораздо лучшие результаты при терапии летрозолом, чем при лечении КЦ, по частоте спонтанных овуляций (p

Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Вернуться к номеру

Стимуляция овуляции ингибиторами ароматазы при вторичной гипофункции яичников

Авторы: Фролов С.С., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, НИИ медицинских проблем семьи

Версия для печати

Цель: оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников.
Материал и методы: под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона на 21–23-й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13-й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.
Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO-mini, прогестерон исследовали на 6–7-й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3-го по 7-й день цикла.
Результаты: успешными стимуляции были у 63,15 % женщин, беременность наступила у 23,68 %. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но 27, але 27, but Ключевые слова

бесплодие, нормогонадотропная гипофункция яичников, стимуляция овуляции, ингибиторы ароматазы, летрозол.

безплідність, нормогонадотропна гіпофункція яєчників, стимуляція овуляції, інгібітори ароматази, летрозол.

infertility, eugonadotropic ovarian insufficiency, ovulation induction, aromatase inhibitors, letrozole.

Ановуляторная дисфункция является наиболее частой проблемой репродукции и обусловливает около 40 % женского бесплодия. Наиболее распространенной причиной является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первичноовариальными факторами.

По решению рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Салоники, Греция, 2008) на протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции остается кломифен [3, 5, 7]. Кломифен за эти годы хорошо изучен. Механизм действия препарата заключается в том, что он структурно близок к эстрогенам, блокирует эстрогенные рецепторы гипоталамуса, что приводит к невосприимчивости гипоталамогипофизарной оси для эндогенных циркулирующих эстрогенов.

Однако наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60–80 %), беременность наступает лишь в 10–20 % случаев [1, 2, 4]. В дополнение к этому 20–25 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) резистентны к кломифену. Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи.

К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6–11 % [1, 5], и формирование кист. Поиск альтернативных способов стимуляции овуляции привел к открытию ингибиторов ароматазы.

Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. Nконцевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10–20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 %.

Летрозол относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола, действует путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р450. Препарат снижает концентрацию эстрогенов в системном кровотоке на 75–95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол лишен какихлибо антиэстрогенных периферических эффектов, его период полувыведения менее 48 часов, полная элиминация происходит в течение 72 часов в отличие от кломифена, выведение которого из организма может занять до 2 месяцев изза продолжительного периода полувыведения — 2 недели.

Летрозол предотвращает преобразование андрогенов в эстрогены, таким образом освобождая гипоталамогипофизарную ось от влияния эстрогена, что приводит к увеличению секреции ФСГ из аденогипофиза. Накопленные андрогены в яичнике в дальнейшем увеличивают чувствительность фолликула к ФСГ [6, 7]. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50–75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выраженно (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р450 ароматазы. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.

У препарата подкупающая фармакокинетика: полный метаболизм завершается в течение 72 часов, что обеспечивает безопасность препарата для стимуляции овуляции.

Цель настоящего исследования — оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій».

Материал и методы

Работа выполнена в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій», 2008–2010 гг. (номер госрегистрации 0107U010170).

На проведение данного исследования имеется разрешение комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского университета (протокол № 2 от 16.02.07 г., заключение комиссии по биоэтике № 33/16 от 16.02.07 г.).

Под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Трубноперитонеальный фактор бесплодия исключали путем оценки проходимости маточных труб методом кимопертубации или гистеросальпингографии на 7–11й день менструального цикла или методом лапароскопии, производимой в эти же сроки. Сперма половых партнеров соответствовала показателям фертильной про критериям ВОЗ. Возраст менархе не отличался от среднего в популяции и составлял 13,4 ± 1,2 года. У 47 % пациенток период становления менструальной функции характеризовался неустойчивостью цикла в первые 6–12 месяцев, и к 15 годам все пациентки имели четкий регулярный ритм месячных в пределах 25–34 дней (средний цикл 28,3 ± 1,6 дня). Из перенесенных заболеваний в анамнезе наиболее часто встречались частые ОРВИ, ангина, ветряная оспа, корь. У 5 пациенток в прошлом были аппендэктомии, у 6 — тонзиллэктомии. Все пациентки дали информированное согласие на исследование.

Гормональные исследования проводили на 2–3й день цикла — определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭАс, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона — на 21–23й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.

Время пика ЛГ определяли с помощью мочевых тестов на овуляцию (SOLOmini, «Фармаско») с чувствительностью 99,9 % концентраций ЛГ выше 25 МЕ/мл. Для тестирования использовали мочу после полудня, за 2 часа перед тестированием пациентки не пили и не принимали пищу.

Менструальный цикл считали овуляторным, если на 7й день пика ЛГ прогестерон в сыворотке крови составлял более 20 нмоль/л, ановуляторным — если уровень прогестерона составлял менее 10 нмоль/л. Все промежуточные значения (более 10, но менее 20 нмоль/л) прогестерона крови считали проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла. В исследование включены лица с уровнем базального ФСГ больше 3,0, но меньше 12 МЕ/мл, без заболеваний печени и почек, с уровнем тестостерона не более 10 % верхней границы нормы или после коррекции гиперандрогении регулоном в пролонгированном режиме 63 + 7.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи приборов CCD280 и CCD650 с использованием трансабдоминальной и трансвагинальной методик обследования больных датчиком с частотой 3,5 и 5 МГц на 4й день цикла с подсчетом антральных фолликулов и определением сагиттального размера матки, а также на 12–14й день цикла (фолликулометрия).

Пациенткам было предложено вести дневник самонаблюдений — фиксировать результаты измерения базальной температуры, мочевых тестов на овуляцию, наблюдения за шеечной слизью. Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLOmini, прогестерон исследовали на 6–7й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3го по 7й день цикла.

Результаты исследования

По данным гормональных исследований, у 60,5 % пациенток исследуемый цикл был ановуляторным, у 39,5 % — недостаточность лютеиновой фазы.

Результаты гормональных исследований на 2–3й день цикла выявили функциональную гиперпролактинемию у 5 пациенток, надпочечниковую гиперандрогению у 8 пациенток, гиперкортицизм — у 6, латентную гиперандрогению — у 6 пациенток, лабораторные признаки легкого гипотиреоза — у 4 больных. Все пациентки получили гормональную коррекцию выявленных нарушений до назначения летрозола, у остальных 13 отмечались расстройства овуляции.

По результатам фолликулометрии к 12–14му дню цикла размеры доминантного фолликула составили 19,82 ± 1,20 мм, количество фолликулов размерами > 18 мм составило 1,34 ± 1,40, Мэхо — 8,30 ± 0,72 мм. По анализу карт самонаблюдений к 12–13му дню наличие жидкой слизи во влагалище отмечалось у 32 (84,2 %) пациенток в виде ощущения «мокро, скользко». Прирост концентрации эстрадиола в ходе стимуляции составил 2,3–3,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Аналогичная динамика и по приросту ФСГ. Данные представлены в табл. 1.

Успешными стимуляции были у 24 (63,15 %), беременность наступила у 9 (23,68 %) пациенток. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но 2 .

Побочных явлений в ходе терапии не наблюдалось, отмечалась хорошая переносимость препарата. Одно из объяснений эффекта летрозола было дано в работах Бадауи и др.: в естественных циклах повышение уровня ФСГ в течение перехода от лютеиновой к фолликулярной фазе следующего цикла стимулирует рекрутирование и рост когорты полостных фолликулов. Увеличение производства растущими фолликулами (главным образом доминантным фолликулом) эстрадиола подавляет уровни ФСГ ниже порога, необходимого для роста всех фолликулов, меньше, чем доминантный. Тем временем доминантный фолликул продолжает расти до овуляторной стадии, потому что он более чувствителен к ФСГ. Отсутствие угнетения гипоталамических структур делает использование летрозола перспективным для стимуляции овуляции. Необходимы дальнейшие исследования тех ниш, где применение ингибиторов ароматазы может быть полезным.

Выводы

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью: успех стимуляции — 63,15 %, наступление беременности — 23,68 %, что сопоставимо с эффективностью кломифена.

2. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

3. Препарат не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов.

4. Эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии.

5. Может быть эффективным при кломифенрезистентности.

6. Для применения препарата требуется тщательный отбор пациенток.

1. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко — M.: МедПресс, 2011. — 272 с.

2. Назаренко Т.А. Бесплодие и возраст. Пути решения проблемы / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева. — М.: МедПресс, 2010. — 397 с.

3. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomipheneresistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol / [Badawy A., Mosbah A., Tharwat A., Eid M.] // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 6. — P. 236239.

4. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation / [AlFozan H., AlKhadouri M., Tan S.L., Tulandi T.] // Fertil Steril. — 2004. — V. 82, № 12. — P. 15611563.

5. Badawy A. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial / Badawy A., Elnashar A., Totongy M. // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 10. — P. 13551359.

Летрозол

Керн Фарма С.Л., Испания

Аналоги Летрозол

Инструкция по применению Летрозол

Состав
Показания к применению
Противопоказания к применению
Рекомендации по применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Фармакологическое действие
Побочные действия
Особые указания
Передозировка
Условия хранения
Условия отпуска

Состав

Активные вещества: летрозол 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 2,5 мг, кремния диоксид коллоидный 500 мкг, целлюлоза микрокристаллическая 28 мг, кросповидон 4 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 11,5 мг, магния стеарат 1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай Y 1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)) 3,73 мг, краситель железа оксид желтый 270 мкг.

Показания к применению Летрозол

Ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе — в качестве адъювантной терапии;
ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном — в качестве продленной адъювантной терапии;
распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе — терапия первой линии;
распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Противопоказания к применению Летрозол

Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена);
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: следует применять препарат при дефиците лактазы, непереносимости лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции. Нет данных о применении Летрозола у пациентов с КК 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) пациентам требуется постоянный медицинское наблюдение.

Применение Летрозол при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Летрозол — противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием Летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении Летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов.

На фоне приема Летрозола не отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. На фоне лечения Летрозолом в небольшой степени повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на фоне плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих Летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия Летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение Летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Фармакокинетика

После приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Т_mах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение С_mах в плазме крови составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связывание летрозола с белками плазмы составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2,5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95%, T_1/2 — на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость препарата в высоких дозах (5-10 мг/сутки), в этих случаях нет необходимости изменять дозу Летрозола.