Какой препарат лучше «омепразол» или «пантопразол» - DomKolgotok.ru

Какой препарат лучше «омепразол» или «пантопразол»

Ингибиторы

Какой препарат лучше «омепразол» или «пантопразол»

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ (Ч. 2)

Ингибиторы «протонной помпы» являются самыми мощными средствами для снижения кислотности желудочного сока.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) делятся на поколения:

  • первое поколение — Омепразол (ТН Омез, Лосек), Лансопразол (ТН Ланцид, Эпикур, Ланзабел);
  • второе поколение — Пантопразол (ТН Контролок, Нольпаза), Рабепразол (ТН Париет, Берета, Хайрабезол, Зульбекс, Ульцерил, Рабиет);
  • третье поколение, оптические изомеры — Эзомепразол (ТН Нексиум, Эманера), Декслансопразол (Дексилант).

Лекарства, ингибирующие Н + /К + -АТФаза — протонный насос, нарушают работу фермента, поставляющего в просвет желудка ионы водорода, и оказывают ингибирующее влияние на заключительную стадию образования соляной кислоты. В результате подавляется базальная и стимулированная секреции соляной кислоты (на 80–97%), а также уменьшается объем всего секрета. Эти препараты эффективно угнетают как ночную, так и дневную кислотопродукцию. Большинство ИПП являются слабыми основаниями. Препараты избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН — в основном в кислой среде секреторных канальцев клетки. Находясь в непосредственной близости от молекулы-мишени (протонной помпы) происходит их превращение в активную форму — тетрациклический сульфенамид.

Сульфенамид не проходит через клеточные мембраны и накапливается в канальцах париетальных клеток. Далее активная форма ИПП ковалентно, с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к необратимому ингибированию фермента Н + /К + -АТФазы. Применение ИПП дает ощутимый эффект уже через час после приема препарата. Восстановление активности фермента происходит в течение 3–5дней в зависимости от принятого препарата. Ингибиторы протонного насоса уменьшают секрецию соляной кислоты, не влияя на холинергические и Н2-гистаминовые рецепторы.

Преимуществом ИПП является меньшая частота рецидивов и достижение длительной ремиссии по сравнению с применением других препаратов, понижающих секрецию соляной кислоты. Применяют препараты за 20–30 мин. до приема пищи, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, запивая жидкостью. Продолжительность действия лекарственного средства значительно выше, чем у других антисекреторных средств, поэтому их применяют 1 (2) раза в день. Для развития полноценного лечебного эффекта требуется 48–96 час. Продолжают прием 2–3 дня по 1 табл. на прием; при улучшении самочувствия дозу уменьшают наполовину и принимают еще 2–3 недели.

Важно! Почти все препараты противопоказаны при гиперчувствительности, нельзя их назначать детям до 18 лет, женщинам беременным и в период лактации.

Омепразол (Omeprazolum) — ТН «Омепразол», «Лосек», «Омез» — выпускается в следующих формах: капс. кишечнорастворимая 20 мг, 40 мг; табл. 10 мг, пор. д/приг. сусп. д/приема внутрь, лиофилизат 40 мг д/приг. р-ра д/инъек. за счет своей липофильности легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка и накапливается в ней. В кислой среде метаболизируется, превращаясь в активную форму, которая взаимодействует с «SH» группами фермента Н + /К + -АТФазы, прекращая выход ионов водорода в полость желудка. Этот эффект проявляется дозозависимо — чем выше доза, тем сильнее и эффективнее он угнетает ночную и дневную выработку соляной кислоты. Действие развивается в течение часа и продолжается 24 часа. Омепразол, помимо антисекреторного эффекта, обладает цитопротекторной и антихеликобактерной активностью. При пептических язвах, осложненных желудочными кровотечениями, препарат уменьшает интенсивность кровотечений и ускоряет рубцевание язв. При его применении уменьшается риск развития осложнений. Возможно применение препарата очень длительными курсами (в течение нескольких лет).

Важно! Препарат отпускается по рецепту врача, может вступать в реакции лекарственного взаимодействия. Прием противопоказан детям, крайне осторожное применение во время беременности.

Комбинированный препарат Омепразол + Домперидон, выпускаемый под ТН «Омез Д» (10 мг + 10 мг), и «Омез ДСР» (30 мг + 20 мг), специально предназначен для лечения диспепсии и гастроэзофагеального рефлюкса. Домперидон, входящий в состав данного препарата, блокирует D2-рецепторы в триггерной зоне головного мозга, устраняет развитие тошноты и рвоты, оказывая противорвотное действие. Увеличивается продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и 12-перстной кишки, ускоряется опорожнение желудка в случае замедления этого процесса, повышается тонус нижнего пищеводного сфинктера.

Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию. При применении препарата уменьшается активность агрессивных факторов желудочного сока и заброс желудочного содержимого в пищевод. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, благодаря чему его применение редко сопровождается развитием экстрапирамидных побочных эффектов, особенно у взрослых.

Важно! Препарат с осторожностью применяют при почечной или печеночной недостаточности, во время беременности. При его применении могут возникать побочные эффекты в виде диспепсических расстройств, аллергических реакций, спазм кишечника, головной боли, гиперпролактинемии.

Лансопразол (Lansoprazole) — ТН «Ланцид», «Эпикур», «Ланзабел» — выпускается в форме капсул 15 мг, 30 мг; обладает высокой липофильностью, механизм действия и превращение в активную форму такой же, как у всех ИПП. Метаболизируется в печени при «первом прохождении». Степень подавления базальной и стимулированной секреции желудка зависит от дозы. При дозе препарата 30 мг торможение выработки соляной кислоты составляет 85–97%. «Рикошетного» увеличения секреции не наблюдается. Препарат оказывает цитопротекторное действие, т.к. повышает насыщение слизистой желудка кислородом и угнетает процесс образования пепсина. Подавляет рост бактерии Helicobacter pylori. Обеспечивает быстрое и стойкое заживление язв.

Пантопразол (Pantoprazole) — ТН «Пантопразол», «Контролок», «Нольпаза» в следующих формах: табл. 20 мг, 40 мг, лиофилизат д/инъек. 40 мг; является замещенным бензимидазолом, необратимо ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путем специфической блокады протонной помпы париетальных клеток. Эффект одинаков, вне зависимости от того, принимается препарат перорально или внутривенно. Препарат быстро всасывается, превращается в активную форму, эффективно ингибирует заключительную стадию образования соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и влияет как на базальную, так и на стимулированную секрецию кислоты.

Способность препарата ингибировать кислотообразование в желудке создает условия для заживления острых и хронических язв и устранения желудочно–кишечных кровотечений. Эффект наступает через 15 мин. после внутривенного введения, а подавление секреции соляной кислоты на 80% происходит через 60 мин. У большинства пациентов купирование симптомов изжоги и кислотного рефлюкса достигается в течение двух недель.

Важно! Препарат противопоказан детям до 18 лет, женщинам во время беременности и в период кормления грудью.

Рабепразол (Rabeprazole) — ТН «Париет», «Берета», «Хайрабезол», «Зульбекс», «Ульцерил», «Рабиет» (капс., табл., покр. обол., 10 мг, 20 мг) — является одним из самых мощно действующих препаратов второго поколения. Антисекреторное действие после приема 20 мг препарата наступает в течение 1 час., максимум достигается через 2–4 час., фармакологический эффект продолжается в течение 48 час. При приеме внутрь препарат блокирует выработку соляной кислоты как натощак, так и после приема пищи, т.е. время приема пищи не оказывает влияния на его абсорбцию.

Препарат оказывает цитопротекторное действие в отношении клеток слизистой оболочки желудка, увеличивая в них секрецию защитных веществ (бикарбонатов). Обладает антимикробным действием против Helicobacter pylori — возбудителя язвы и гастрита. Биотрансформация Рабепразола в организме происходит преимущественно без участия системы «цитохром Р 450», что существенно снижает риск межлекарственных взаимодействий. Рабепразол не вызывает синдрома отмены — резкого повышения кислотности желудка после его отмены.

При применении препарата могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЖКТ: сухость во рту, отсутствие аппетита, запоры, метеоризм, боли в животе, диарея; со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сна, зрения, беспокойство; аллергические реакции.

Эзомепразол (Esomeprazole) — ТН «Нексиум» (табл. 20 мг, 40 мг, лиофилизат 40 мг., пеллеты и гран. 40 мг), «Эманера» (капс. 20 мг, 40 мг) является стереоизомером омепразола. Препарат неустойчив в кислой среде и превращается в S-изомер, незначительная часть в R-изомер. S- и R-изомеры обладают сходной фармакодинамической активностью. Как слабое основание, накапливается в кислой среде секреторных канальцев, активируется и переходит в активную форму, ингибируя протонный насос. По степени подавления желудочной секреции стереоизомер более эффективен Омепразола. Препарат показал высокую эффективность при лечении и профилактике язв желудка и 12-перстной кишки и у пациентов, получавших НПВС.

Прием пищи замедляет и снижает всасывание Эзомепразола в желудке. Препарат подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р 450, это может негативно отразиться при межлекарственных взаимодействиях. При систематическом приеме 1 раз в сутки период полувыведения составляет 1,3 часа.

Препарат полностью выводится из плазмы крови в перерывах между приемами и не кумулирует. 80% дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное количество с фекалиями.

Важно! Среди побочных эффектов (встречаются редко) аллергические реакции, фотосенсибилизация, миалгии, бессонница, сухость во рту, потливость. Со стороны ЖКТ — боли в животе, метеоризм. Применение препарата ограничено при тяжелой почечной недостаточности, во время беременности и в период грудного вскармливания. В детском возрасте может применяться с 12 лет.

Декслансопразол (Dexlansoprazole, капс 30 мг, 60 мг) — Дексилант фторированный гетероциклический сульфоксид является ингибитором протонного насоса. Подавляется секреция желудочного сока путем угнетения Н + /K + АТФ-азы в париетальных клетках желудка. Препарат блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты. Биодоступность составляет 76%, связывается с белками плазмы на 97–98%. Период полувыведения составляет 1–2 часа.

Важно! Побочные эффекты связаны с метеоризмом, болями в животе, диареей, иногда возникает крапивница, отек гортани и нарушение функции почек. Противопоказан детям до 18 лет, беременным и в период лактации. Препарат содержит сахарозу, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с сахарным диабетом, непереносимостью глюкозы и фруктозы.

Применение антисекреторных препаратов, понижающих секрецию соляной кислоты, позволяет ускорить процесс рубцевания поврежденных слизистых оболочек желудка, купируют возникающие при этом боли, устраняют изжогу, отрыжку, а также прекращают воздействие агрессивных факторов, влияющих на слизистую пищевода и желудка. У пациентов, которые длительно принимали препараты, понижающие секрецию соляной кислоты, могут образовываться доброкачественные железистые кисты в желудке, что обусловлено физиологическими изменениями. После окончания лечения они подвергаются обратному развитию. Применение ИПП может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylibacter spp., Clostridium difficile у пациентов.

Препараты, понижающие секрецию соляной кислоты и активность пепсина за счет увеличения рН желудочного сока, отпускаются строго по рецепту врача. Применение данных лекарств должно происходить только под чутким наблюдением лечащего врача, самолечение недопустимо.

Эквивалентные дозировки ИПП при лечении различных кислотозависимых заболеваний и инфекции H.pylori

Игорь Вениаминович Маев, профессор:

– Сейчас, уважаемые коллеги, я с большим удовольствием хочу предоставить слово Александру Сергеевичу Трухманову, который выступит с презентацией «Эквивалентные дозировки ингибиторов протонной помпы (ИПП) при лечении различных кислотозависимых заболеваний и инфекции H.pylori».

Александр Сергеевич Трухманов, профессор:

– Спасибо большое, Игорь Вениаминович.

Прежде всего, я бы хотел обосновать актуальность рассматриваемой тематики. В предыдущих двух сообщениях говорилось, в частности, о сравнении различных схем эрадикационной терапии с включением ИПП. Как вы убедились, дозы применяющихся ИПП отличаются в каждой схеме. Исследуются различные схемы. В конце концов, итогом поисков будет являться улучшение финальной цели, конечной точки – процента эрадикации.

Читайте также  Какой препарат лучше «ипрожин» или «утрожестан»?

Почему же мы останавливаемся на вопросе эквивалентной дозировки?

Дело в том, что в последнее время участились ситуации, в которых для преодоления резистентности к проводимой терапии, для преодоления рефрактерности (например, при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью) применяются дозировки в 2, иногда даже в 3 раза больше стандартных.

Практические врачи задают вопрос: «Каким образом нам принять решение об эффективной дозировке ИПП, чтобы мы добились конечной точки и могли оценить эффективность применения этих препаратов?».

Разрешите предоставить вашему вниманию некоторые определения (они четкие и официальные), чтобы нам в итоге понять, каким образом оценить различные антисекреторные препараты, различные ИПП. Это в связи с тем, что их исходные дозировки отличаются.

Давайте рассмотрим эти определения.

Фармацевтическая эквивалентность содержит в себе два понятия.

Фармацевтические эквиваленты – это лекарственные препараты, которые содержат одинаковый ингредиент, действующее вещество. Причем именно в той дозировке и способе применения, которые для данного препарата указаны. Фармацевтические эквиваленты могут отличаться по виду лекарственной формы, виду таблетки, окраске, названию.

Это, например, те препараты аспирина, которые имеют разные названия, но содержат ацетилсалициловую кислоту в одинаковой дозе.

Фармацевтическая альтернатива – это препараты, которые содержат одинаковый компонент. Однако, например, эти одинаковые компоненты могут присутствовать в виде разных солей или в разных формах лекарственного препарата.

Здесь, вы видите, приводится пример гидрохлорида тетрациклина и фосфата тетрациклина. Или хинидина сульфат, который может содержаться в дозе 200 мг как в таблетках, так и в капсулах.

Таким образом, фармацевтические эквиваленты и фармацевтическая альтернатива – это препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент.

Что такое биоэквивалентность?

Это очень важное понятие, которое мы должны понимать. Биоэквивалентные препараты – это фармацевтические препараты, которые сопоставимы в своей эффективности в плане биодоступности при одинаковом способе применения.

Я напомню, что биодоступность – это та часть лекарственного препарата, которая достигает конечной точки приложения после прохождения всасывания и метаболизма в печени.

При приеме оригинальных и генерических препаратов они могут демонстрировать одинаковую биоэквивалентность. Она может отличаться где-то по разным нормам до 15%. Это степень всасывания, распределения, биодоступности.

Как правило, биоэквивалентность определяется в эксперименте. Этот эксперимент позволяет нам сказать, что генерический лекарственный препарат сопоставим по своей эффективности с оригинальным препаратом.

Безусловно, идентичные параметры, которые получаются в эксперименте с участием добровольцев, позволяют говорить, что какой-то конкретный генерик сопоставим по своей эффективности с оригинальным препаратом.

Вернемся к сопоставлению разных ИПП. Мы можем увидеть, что такие показатели, как биодоступность, связывание с белками плазмы, период полувыведения у всех ИПП, которые в настоящее время присутствуют у нас, примерно сопоставимы.

Для нас всегда имеет большое значение то, каким образом осуществляется метаболизм ИПП. Все они метаболизируются через систему Цитохрома 450. Такой ИПП, как «Пантопразол» («Pantoprazole»), помимо изофермента 2С19, метаболизируется и через изофермент – изоформу 3А4.

Это дает некоторые отличия в метаболизме «Пантопразола». В частности, в конкуренции за метаболизм через изофермент 2С19.

Я прошу обратить ваше внимание, уважаемые коллеги, на то, что все эти данные приведены из официальных инструкций по применению всех этих ИПП.

Вы видите внизу ссылки, которые позволяют нам, получая тот или иной препарат в пользование, проверить показания биодоступности, путей метаболизма и так далее.

Я призываю, уважаемые коллеги (именно здесь хочу обратить ваше внимание и призвать), чтобы мы очень внимательно возвращались и анализировали ту информацию, которая содержится в инструкции по применению. Если мы имеем возможность применять разные ИПП, мы должны руководствоваться именно этими официальными документами.

Теперь мы переходим к понятию – терапевтическая эквивалентность.

Терапевтические эквиваленты – это лекарственные препараты, обладающие одинаковым клиническим эффектом и профилем безопасности. Причем подчеркивается, что этот анализ проводится в условиях, отвечающих инструкции по применению.

Дело в том, что клинический эффект может оцениваться по разным показателям. Это влияние на симптоматику, на какие-то функциональные показатели.

Однако нам очень важно понимать, отдавать себе отчет в том, что сравнения различных лекарственных препаратов (в частности, одной группы) должно проводиться в условиях, обозначенных в инструкции по применению. Это имеет отношение, прежде всего, к дозировкам лекарственных препаратов.

Давайте ознакомимся с теми данными, которые публикует Администрация по лекарствам и пищевым продуктам США. Они свидетельствуют, что каждый из ИПП очень подробно проанализирован.

Эти данные свидетельствуют о том, что у такого препарата, как «Пантопразол» имеются терапевтические эквиваленты. В левой части слайда красными буквами подчеркнуто, что у «Пантопразола» имеются эквиваленты. В США – «Протоникс» («Protonix»). В России – «Нольпаза» («Nolpaza»).

Тут также обозначаются дозировки, которые утверждены в применении данного лекарственного препарата. Для «Пантопразола» основная стандартная дозировка – 40 мг.

20 мг – это половинная дозировка, которая применяется в определенных случаях. Все эти случаи чрезвычайно строго прописаны, обозначены в инструкции по применению.

Если мы посмотрим на «Омепразол» («Omeprazole»), здесь так же видно, что у него имеются терапевтические эквиваленты. «Омепразол» применяется в дозировке 20, 40 и 10 мг.

«Лансопразол» («Lansoprazole»). У него имеются терапевтические эквиваленты. Дозы, в которых применяется этот ИПП, 15 и 30 мг. Причем 30 мг являются стандартной дозировкой (основной).

Препарат «Рабепразол» («Rabeprazole»): в нашей стране – «Париет», в США – «Aciphex». У него нет терапевтических эквивалентов, по данным FDA. Основная дозировка «Рабепразола» – 20 мг.

Препарат «Эзомепразол» («Esomeprazole») – «Нексиум» («Nexium»). Он применяется в дозе 40 мг и 20 мг. У него нет пока терапевтических эквивалентов.

Насколько это имеет значение?

Давайте обратимся к стандартам лечения эрозивного эзофагита, то есть, больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, и очень внимательно посмотрим на дозы, которые рекомендованы при лечении эрозивного эзофагита.

Для «Пантопразола» – 40 мг в день. «Омепразола» – 20 мг в день. «Рабепразола» – 20 мг в день. «Лансопразола» – 30 мг в день.

Я обращаю внимание, уважаемые коллеги. Если сравнивать «Пантопразол» и «Омепразол», то для «Пантопразола» основная, стандартная, дозировка – 40 мг. Для «Омепразола» доза в 40 мг будет двойной дозой. Это, безусловно, нужно учитывать.

Естественно, каждый из нас имеет полное право назначить ту дозу лекарственного препарата, которая, на наш взгляд, окажет максимальное эффективное воздействие и будет наиболее полезна для нашего пациента.

Но мы должны в то же время отдавать себе отчет в том, что когда мы назначаем препарат в двойной дозировке, мы выходим за рамки инструкции по применению. Если мы назначаем эту двойную дозировку, мы обязательно должны обосновать необходимость назначения двойной дозировки того или иного лекарственного препарата.

Есть еще одна классификация эквивалентных дозировок. В частности, ИПП. Это классификация Всемирной организации здравоохранения. Обратите внимание на то, что здесь так же приведены дозы данных лекарственных препаратов. «Омепразол» – 20 мг, «Пантопразол» – 40 мг. «Эзомепразол» здесь указан в дозе 30 мг.

Подчеркивается, что данная классификация не является основанием для пересмотра стандартов лечения. Не является основанием для сравнения эффективности лекарственных препаратов. Является исключительно справочными данными, которые основаны на проведении сопоставительных исследований в плане фармакокинетических свойств того или иного ИПП.

Можем ли мы говорить о наличии эквивалентных дозировок при анализе антисекреторного влияния ИПП?

Если мы зададимся такой задачей и проведем эксперимент, в котором будет оцениваться антисекреторная активность (например, по повышению уровня pH желудочного сока) при назначении препаратов ИПП в различных дозах, мы можем в итоге сказать, какая эффективность у какого ИПП по показателю повышения pH, например, до 4-х.

Если, уважаемые коллеги, вы заинтересуетесь этой темой, в правом нижнем углу слайда ссылка. Это очень тщательная работа. В ней содержится информация, каким образом ИПП в различных дозах повышают pH на определенную величину. Нас, прежде всего, интересует повышение pH до 4-х.

Повышение pH само по себе – это, безусловно, важный показатель. Он функционален. Мы можем сопоставлять препараты, но нас интересует клиническая эффективность.

Сейчас разрешите мне привести данные очень серьезных исследований (вы видите – это двойные «слепые» рандомизированные клинические исследования). Они были посвящены сравнению эффективности различных ИПП:

• при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,

• при лечении язвенной болезни (заживлении язвенного дефекта),

• в отношении действия в плане эрадикации инфекции H.pylori.

Я напомню уважаемым слушателям и зрителям, что сопоставляются лекарственные препараты по такому показателю, как относительный риск. В том случае, если этот показатель равен единице, эти лекарственные препараты в двойном «слепом» рандомизированном клиническом исследовании оказываются эквивалентны. В случае если этот показатель превышает единицу, то первый препарат, который сравнивают, превышает по своей эффективности второй препарат.

Давайте посмотрим на данную таблицу.

Вы видите, что при сопоставлении «Пантопразола» в дозе 40 мг и «Омепразола» в дозе 20 мг (то есть дозировок, которые указаны в инструкции по применению) в итоге, по анализу работ, включивших 604 пациента, оказалось, что относительный риск близок к единице. Не получено достоверного отличия в эффективности этих двух ИПП.

Сравнение «Лансопразола» и «Омепразола» в стандартных дозировках. При анализе когорты в более чем 1800 человек так же не было получено достоверных отличий в эффективности этих двух ИПП при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение 4-х недель.

При анализе рандомизированных клинических исследований, включивших более 400 человек, не было показано отличия между «Рабепразолом» и «Омепразолом».

При сравнении двух препаратов – «Эзомепразола» и «Омепразола» было продемонстрировано, что «Эзомепразол» несколько превосходит по своей эффективности «Омепразол» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение 4-х недель.

Теперь мы рассмотрим с вами результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных заживлению язвы в течение 4-х недель.

Суммируя данные, которые здесь представлены, можно понять, что и по этому показателю ИПП не демонстрируют статистически достоверной разницы. Точно так же и в исследовании сравнения «Пантопразола» и «Омепразола» были продемонстрированы примерно такие же результаты, однако несколько более эффективен оказался «Пантопразол».

Наконец, сравнение схем эрадикации (то, о чем говорилось в первых двух лекциях) с использованием одинаковых схем – то есть, с использованием одинаковых антибактериальных средств и разных ИПП также продемонстрировало результат, который ожидаем.

Относительный риск примерно одинаков при назначении, по данным исследования, «Лансопразола» и «Омепразола», «Рабепразола» и «Лансопразола», «Рабепразола» и «Омепразола» в одинаковых сопоставимых схемах.

Читайте также  Какое средство лучше нитроксолин или фурагин

Таким образом, уважаемые коллеги, мы можем в настоящее время представлять себе и знать, что существует такое понятие – эквивалентные дозировки. Они приводят к достижению одинакового терапевтического эффекта.

При сравнительном анализе эффективности различных препаратов следует, прежде всего, руководствоваться инструкцией по применению. Сравнить те дозировки, которые указаны как стандартные.

Тогда мы можем добиться объективизации результатов. В итоге улучшить качество лечения.

Выбор ингибитора протонной помпы для лечения и профилактики повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

G. Singh, G. Triadafilopoulos
Стенфордский университет, Калифорния, США

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт, ингибиторы протонной помпы, пантопразол, профилактика.

Appropriate Choice of Proton Pump Inhibitor Therapy in the Prevention And Management of Nsaid-related Gastrointestinal Damage

G. Singh, G. Triadafilopoulos

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are associated with gastrointestinal adverse effects, ranging from dyspepsia and peptic ulcer disease to more serious complications such as haemorrhage or perforation. NSAID-induced gastrointestinal toxicity is a significant medical problem worldwide. Misoprostol is effective in reducing NSAID-induced mucosal damage, but patient compliance is limited by poor tolerance. Histamine receptor antagonists are relatively effective against duodenal ulcers but offer no significant protection against gastric ulcers. Proton pump inhibitors (PPIs), such as pantoprazole, omeprazole and lansoprazole, have been shown to be effective in preventing the development of gastric and duodenal ulcers in high-risk patients taking NSAIDs. PPI therapy is also beneficial in healing NSAID-induced ulcers and preventing their recurrence in patients requiring ongoing NSAID therapy. PPIs have an excellent safety profile, and pantoprazole — with its low potential for drug-drug interactions — is particularly suitable for administration to elderly patients who often require concomitant treatment with other medications.

Повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяют для уменьшения болевого синдрома при хронических артритах и других воспалительных процессах. Около 30 млн населения в мире ежедневно принимают НПВП, а около 40% — это пациенты старше 60 лет [1, 2]. Наряду с хорошо доказанными преимуществами НПВП, при их приеме повышается риск возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта различной степени тяжести — от диспепсии и пептических язв до более тяжелых и потенциально угрожающих жизни осложнений, таких, как кровотечения или прободение язв [3—5]. Хотя около 50% больных, принимающих НПВП, жалуются на нарушения со стороны пищеварительного тракта, наличие этих симптомов не является надежным признаком повреждения слизистой оболочки. Бессимптомные язвы были выявлены при эндоскопическом исследовании почти у 40% больных, длительно принимавших НПВП [1, 4, 6, 7]. Угрожающие жизни осложнения, такие, как кровотечения или прободение язв, возникают менее часто — около 1,5% случаев в год [6,8], а смертность больных, госпитализированных по поводу кровотечений, вызванных приемом НПВП, составляет 5—10% [9].

Использование НПВП также может вызывать повреждения тонкой и толстой кишок, которые могут осложняться перфорациями тонкой кишки, кровотечениями и стриктурами [10, 11]. Например, по данным аутопсий, язвы тощей и подвздошной кишок выявлены у 8,4% больных, принимавших НПВП или аспирин (в контрольной группе — 0,6%) [12]. Методом более совершенной визуализации повреждений желудочно-кишечного тракта — эндоскопией с помощью видеокапсул — было показано, что связанные с приемом НПВП повреждения тонкой кишки встречаются значительно чаще, чем считалось раньше [13]. Было обследовано 40 пациентов, страдающих различными типами артритов [14]. Половина их более 3 мес принимали НПВП, некоторые из 20 больных получали ацетаминофен, а другие не принимали никаких препаратов. При проведении по слепому принципу оценки полученных данных выявили язвы или эрозии в тонкой кишке у 58% больных, принимавших НПВП, и у 17% — не принимавших их. Более того, в одной трети случаев повреждения в группе, получавшей НПВП, были оценены как тяжелые (в контрольной группе — ни одного).

Поскольку гастродуоденальные повреждения отмечаются не у всех пациентов, принимающих НПВП, а симптомы не являются надежным предиктором развития этих повреждений, необходимо выявлять больных, относящихся к группе повышенного риска возникновения этих повреждений. К факторам, повышающим риск возникновения осложнений, обусловленных приемом НПВП, относят следующие: наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечений; возраст 65 лет и старше; длительный прием высоких доз НПВП; одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов, а также тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, сахарный диабет или гипертензия [1, 15].

Факторы риска развития осложнений пищеварительного канала, вызванных приемом НПВП [1]

Преклонный возраст
Наличие язв в анамнезе
Высокие дозы НПВП
Прием различных НПВП одновременно
Одновременное использование кортикостероидов
Одновременное использование антикоагулянтов
Сопутствующие заболевания

Возможный фактор риска
Сопутствующее инфицирование Helicobacter pylori
Курение
Употребление алкоголя

Связь развития пептических язв при приеме НПВП с инфицированием Helicobacter pylori широко обсуждается. По этому поводу высказывают различные, порой противоречивые, предположения. Так, полагают, что наличие H. pylori повышает риск развития язв при приеме НПВП, или что H. pylori может защищать слизистую оболочку от воздействия НПВП. Также существует мнение, что НПВП могут ослаблять повреждающее действие самой H. pylori на слизистую оболочку [16, 17]. Согласно современной точке зрения, инфицирование H. pylori и прием НПВП являются независимыми, дополняющими друг друга факторами риска развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки [18—21]. Поскольку риск возникновения патологии пищеварительной системы при приеме НПВП намного выше, чем при инфицировании H. pylori, то прежде всего следует снизить или элиминировать риск, связанный с приемом НПВП.

Токсическое действие НПВП на желудочно-кишечный тракт обусловлено блокадой опосредованного циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1) образования цитопротекторных простаноидов, таких, как простагландин Е2 и простациклин. Новые высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают менее выраженные повреждения желудочно-кишечного тракта, чем неселективные НПВП, так как последние подавляют активность обоих ферментов — ЦОГ-2 и ЦОГ-1 [22, 23].

Пожилым людям, принимающим НПВП по поводу ревматизма, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний часто назначают малые дозы аспирина. Вот почему так важно выяснить, в какой мере сочетание малых доз аспирина с НПВП может повысить риск развития гастроинтестинальных осложнений. В одном из исследований было показано, что прием аспирина дозозависимо повышает риск возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, возрастающий в 4 раза при дозе аспирина 300 мг/сут [30]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было показано, что риск образования гастродуоденальных язв достоверно выше у больных, принимающих напроксен и аспирин (27%), чем у принимающих целекоксиб и аспирин (19%, Р = 0,016) или плацебо и аспирин (8%, P 0,05)

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ЛЕЧЕНИИ ЭЗОФАГИТА У ПОЖИЛЫХ

УДК: 615.03:616-008.6

Г.Р. Сорока, Т.А. Панина, Н.В. Долгенко

Рудненская городская поликлиника

В статье проведена сравнительная эффективность и переносимость трех ингибиторов протонной помпы, стандартно используемых в краткосрочной терапии эзофагитов у 101 пожилого пациента. Установлено, что пантопразол и рабепразол значительно более эффективны у пожилых пациентов, чем омепразол, в заживлении эзофагита и лучше и быстрее купируют симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Инфицирование H. pylori не оказывает влияния на коэффициент заживления эзофагита по результатам краткосрочного курса терапии ингибиторами протонной помпы.

Ключевые слова: пожилой возраст, эзофагит, ингибитор протонной помпы.

Пожилой возраст является значимым фактором риска развития серьезных эзофагитов [1], имеющих хроническое течение и сопровождающихся многочисленными жалобами. Клинические проявления эзофагита у пожилых пациентов существенно отличаются от таковых в молодом и зрелом возрасте. Действительно, пожилых пациентов значительно реже беспокоят классические симптомы, такие как изжога, отрыжка кислым и/или боль в эпигастрии. С возрастом гораздо чаще встречаются такие неспецифические симптомы, как отсутствие аппетита, снижение массы тела, анемия и/или рвота [2]. Вследствие этого диагноз рефлюкс-эзофагита может быть пропущен у пожилых людей, также у значительного числа пациентов заболевание может протекать субклинически.

Лечение эзофагита основано на подавлении продукции соляной кислоты с помощью антисекреторных препаратов. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются широко используемой группой препаратов, и их эффективность и безопасность продемонстрирована у пациентов пожилого возраста в разных исследованиях [3]. На современном рынке представлены 5 ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол. В доступной литературе имеются публикации, оценивающие различия фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов в зависимости от возраста пациентов [4]. Однако неизвестно, связаны ли эти особенности с клиническим (т.е. заживляющим) эффектом и/или лишь купированием симптомов, особенно в силу описанных выше причин это трудно выявить у пожилых пациентов.

Цель исследования — сравнение клинической эффективности и переносимости трех ИПП при краткосрочном курсе терапии эзофагита у пациентов пожилого возраста.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось как открытое многоцентровое рандомизированное, включающее пожилых пациентов, которым для верификации диагноза проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование выполнено согласно Хельсинской декларации и стандартам GSP (хорошей клинической практике). Критерии включения в исследование: возраст старше 65 лет; эндоскопически верифицированный диагноз эзофагита согласно классификации Савари–Миллера [1]. Критерии исключения: наличие синдрома Золлингера–Эллисона в анамнезе; пилорический стеноз; наличие в анамнезе оперативных вмешательств на пищеводе и/или в желудочно-кишечном тракте – ЖКТ (исключая аппендэктомию и холецистэктомию); наличие злокачественных новообразований ЖКТ. Также в исследование не включали пациентов, получающих антациды, сукральфат, прокинетики, Н2-блокаторы гистамина и/или ИПП более чем 7 дней в течение 4 нед перед началом исследования.

Во время 1-го визита фиксировались демографические показатели, собирался анамнез, выяснялись клинические симптомы, применение нестероидных противовоспалительных (НПВП) и антисекреторных препаратов. Если данные пациента соответствовали условиям исследования, то пациенту выполнялась ЭГДС для диагностики острого эзофагита (основной критерий включения в исследование). После 2-месячного лечения проводилась повторная ЭГДС для оценки заживления эзофагита и эффективности терапии. Во время проведения курса лечения у всех пациентов фиксировались побочные эффекты. Побочные эффекты были градированы исследователем как «несвязанные», «вряд ли связанные», «возможно связанные», или «вероятно связанные» с лечением.

Рефлюкс-эзофагит был эндоскопически верифицирован при наличии эпителиального дефекта согласно классификации Савари–Миллера [1], включающей в себя 4 степени: не сливающиеся эрозии; сливающиеся эрозии; повреждение, распространяющееся на всю окружность нижней трети пищевода; глубокая язва или эзофагит с осложнениями (стеноз и/или кровотечение).

Во время эндоскопического исследования у пациентов были взяты 6 биоптатов: 3 из антрального отдела и 3 из тела желудка. Два антральных биоптата и 2 желудочных были использованы для гистологического анализа. Для гистологического исследования биоптаты немедленно фиксировали в буферизованном нейтральном формалине и помещали в парафин. Для диагностики H. pylori препараты окрашивали гематоксилином и эозином и модифицировали по Гимзе. Уровень инфицированности был оценен согласно Сиднейской классификации [5]. Пациентов считали не инфицированными H. pylori, если данные гистологии были отрицательными; пациенты считались инфицированными H. pylori, если гистология была положительной [5].

Читайте также  Какое средство эффективнее и лучше «дексаметазон» или «дипроспан»

Симптомы были оценены во время структурированного интервью. У пациентов были выяснены основные симптомы, т.е. наличие отрыжки кислым, изжоги, и другие признаки гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая и патогномоничные для пациентов пожилого возраста: боль в эпигастрии, дисфагию, рвоту и анемию (потеря ≥3 г гемоглобина за последние 3 мес). Симптомы отмечались как отсутствующий/существующий.

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от ИПП, принимаемого в течение 2 мес: омепразол (20 мг/сут), пантопразол (Контролок) 40 мг/сут и рабепразол (Париет) 20 мг/сут. Все ИПП принимались утром натощак перед завтраком. Пациентам, инфицированным H. pylori, были назначены ИПП и 2 антибиотика: амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 250 мг 2 раза в день или метронидазол 250 мг 4 раза в день ежедневно в течение 7 дней [2].

Статистический анализ был выполнен посредством «SPSS. 13». Результаты оценивали с использованием обоих видов анализа – «per protocol» (PP) и «intention-to-treat» (ITT), а также 95% доверительных интервалов (95% CI). ITT-сообщество определяли как всех первоначально зарегистрированных пациентов, получивших в ходе исследования одну дозу препарата. Статистический анализ выполняли с использованием точного теста (связь коэффициента заживления с инфицированием H. pylori и наличием симптоматики). Статистически достоверное значение определено как p

Современные препараты для лечения язвы

Поделиться:

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему остается одной из самых частых проблем ЖКТ. В последние годы подходы к лечению язвы постепенно изменяются в связи с выдающимися достижениями микробиологии, физиологии и анатомии.

Что такое язва

Морфологический субстрат — язва — представляет собой дефект слизистой оболочки, который образуется под агрессивным воздействием желудочного содержимого на фоне сниженной способности слизистой к восстановлению и защите самой себя. Все направления терапии сводятся к устранению этих факторов агрессии и повышению защитных свойств слизистой.

Ингибиторы протонной помпы и их действие

В лечении язвы на первом месте стоит проблема повышенной кислотности, и пути решения этой проблемы были разработаны десятки лет назад, после открытия в 1973 году особого белкового «насоса» — протонной помпы, поставляющей протоны водорода для образования соляной кислоты в желудке.

Читайте также:
Как лечить язву желудка

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) впервые заявили о себе в 1974 году, когда был синтезирован первый представитель этого ряда. А уже через 5 лет он появился на рынке в виде широко известного сегодня омепразола.

В настоящее время существует уже 5 поколений ИПП, а в России зарегистрированы 6 таких препаратов: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол.

Лекарства различаются в основном по их фармакокинетике — т. е. «пути» по организму к органу-мишени. Традиционно используемый омепразол прочно занимает лидирующие позиции, но фармацевтическое производство не стоит на месте, и другие препараты из этой же группы на данный момент представляют большой интерес.

К примеру, у лансопразола минимальная действующая доза особенно мала. Он начинает действовать быстрее, чем всем известный омепразол, но и стоит дороже. Декслансопразол имеет модифицированное высвобождение и длительное действие, которое продолжается даже ночью, что позволяет избежать так называемого «ночного кислотного прорыва» (повышения кислотности ночью).

Еще одной проблемой, которую позволяют решить современные ингибиторы, является устойчивость к ним — например, рабепразол не зависит от действия ферментов, вызывающих эту самую устойчивость. Он также не влияет на метаболизм других лекарственных средств, что нередко бывает проблемой при использовании омепразола. В отношении безопасности взаимодействия с другими препаратами хорошие результаты также дает пантопразол.

Для подбора наиболее подходящего препарата используют 24-часовую pH-метрию. Она нужна, чтобы отследить состояние среды в ЖКТ и ее изменение под действием лекарства. Обычно лекарства применяют месяцами для того, чтобы язва «зажила» — т. е. образовался рубец. Но, по данным некоторых исследований, эпителизация язвы под действием омепразола в 95 % случаев происходит уже через 8 недель.

Для того чтобы отследить процесс рубцевания, целесообразно провести ФГДС через 1–1,5 месяца после начала лечения, поскольку, во-первых, ИПП, как и все лекарства, имеют свои побочные эффекты, и длительное бесконтрольное их применение нежелательно, а во-вторых, это позволит оценить эффективность терапии вообще и снять с повестки вопрос о необходимости замены препарата или, наоборот, искать замену.

Последние рекомендации и вовсе рекомендуют принимать ИПП в пределах эрадикационной схемы (7–14 дней в зависимости от ее эффективности). Но если язва образовалась вне связи с Helicobacter рilori, имеет смысл поддерживать кислотность ингибиторами протонной помпы до заживления язвы.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Другая группа препаратов, которая снижает кислотность желудка, действует опосредованно, блокируя рецепторы гистамина. Гистамин повышает образование соляной кислоты, пепсина. За открытие эффектов этого вещества в 1936 году была присуждена Нобелевская премия по медицине.

Препараты, соответственно, называются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Кроме основного эффекта — уменьшения кислотообразования — они также усиливают защитные свойства слизистой, повышая образование бикарбонатов и простагландинов, которые являются ее естественными защитниками.

Основными представителями этой группы являются ранитидин, фамотидин, циметидин. До появления ИПП эти препараты были лидерами в кислотоподавлении, но с приходом омепразола им пришлось потесниться. В настоящее время данная группа препаратов применяется как альтернатива или дополнение к терапии ИПП. Особенно эффективны внутривенные формы препаратов, которые позволяют быстро купировать болевой синдром при обострении язвенной болезни.

Борьба с бактериями

Роль Helicobacter рilori в развитии язвенной болезни была доказана в 1990-х годах американскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршаллом, которые в 2005-м получили за это Нобелевскую премию по медицине. Эта бактерия обладает прямым повреждающим действием на эпителий желудка, поселяясь на нем и фактически его и разрушая.

Однако, по мнению некоторых ученых, колонизация Helicobacter рilori не всегда означает развитие язвы, а в случае, если это все же произошло, говорит скорее о сбоях в иммунной системе. Тем не менее бактерию необходимо ликвидировать.

Сообществом гастроэнтерологов выработаны схемы по эрадикации, которые основаны на международных соглашения экспертов Маастрихтской согласительной конференции. Поскольку эти схемы включают в себя антибиотики, которые применяются уже достаточно длительное время, необходимо учитывать возможную резистентность микроорганизмов к препаратам первой линии и желательно контролировать эффективность терапии на всем ее протяжении. Для этого можно использовать большой арсенал современных методов — как ФГДС с прямой биопсией и микроскопией, так и дыхательный тест.

В случае неэффективности первой линии нужно приступать к смене антибиотика следующим же курсом. Современные диагностические центры обладают необходимой аппаратурой для проведения проб на чувствительность к антибиотику, а также определения минимальной концентрации лекарства, необходимой для подавления бактерии: возможно, доза, которую вы получаете, недостаточна для ликвидации микроба.

Пробиотики

Еще одним перспективным направлением в лечении язвы является использование пробиотиков, которые не только нормализуют микрофлору после агрессивного действия антибиотиков, но и способствуют укреплению иммунитета, как местного, так и общего.

Поскольку в желудке среда кислая, разнообразие штаммов микроорганизмов, которые могут там успешно выживать и помогать организму бороться с язвой, ограничено. Фактически таким микроорганизмам может требоваться подкрепление, которое и приходит в виде пробиотиков. Здесь имеет значение форма выпуска препарата — кислотоустойчивые капсулы будут иметь большое преимущество.

Средством, успешно сочетающим эти характеристики, является бифиформ, который был исследован в 2005 году в рамках противоязвенной терапии как дополнительный компонент к стандартной схеме. У больных, которые его принимали, удалось исправить иммунные нарушения и добиться более высокого процента ликвидации бактерии Helicobacter pilori и заживления дефекта. Препарат включал в себя 2 штамма — Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium.

В ряде исследований нашел эффективное применение другой штамм — Saccharomyces boulardii, применение пробиотика на его основе улучшило как результаты лечения, так и его переносимость. Что важно, прием пробиотиков необходимо осуществлять более длительно, чем саму эрадикационную схему, — на 2 и более недели дольше.

Препараты ближайшего будущего

Патогенез язвенной болезни довольно сложен и включает в себя также и влияние стресса, лекарственных препаратов (к примеру, НПВС достоверно ухудшают течение язвенной болезни и могут послужить причиной самостоятельной патологии — лекарственной язвы). В рамках решения этой проблемы были исследованы препараты, которые защищают слизистую от этих воздействий: мексидол, гипоксен, диосмин.

Все они относятся к разным группам по своему строению, но имеют общие свойства — антигипоксическое и антиоксидантное. Данные препараты пока не вошли в клиническую практику для лечения язвенной болезни, они еще только рекомендуются к клиническим испытаниям, но первую фазу — эксперименты на животных — эти средства уже успешно прошли.

Среди препаратов, которые в практике используются для защиты желудка, стоит упомянуть о гевисконе. В своем составе он имеет альгинат натрия (добывается из водорослей), который при взаимодействии с кислотой образует защитную пленку. В отличие от других лекарств гевискон не имеет системного действия и может использоваться длительное время без побочных эффектов.

Еще одна группа лекарств — защитников слизистой — это препараты простагландинов. Они улучшают кровоток в оболочке желудка, стимулируют образование защитной слизи и бикарбонатов.

Хорошо зарекомендовали себя синтетические аналоги простагландинов, поскольку они обладают более продолжительным эффектом: мизопростол, арбопростил, риопростил. Их терапевтическую эффективность можно сравнить с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.

Для заживления язв будут полезны другие вещества — «репаранты». Они способствуют заживлению уже образовавшихся дефектов, однако механизм действия их еще недостаточно изучен и довольно сложен. Среди репарантов выделяются метилурацил (метацил) и пентоксил. Оба лекарства стимулируют процесс заживления и регенерации. Форма выпуска — таблетки.

Современная медицина располагает большими возможностями и в диагностике, и в лечении язвенной болезни благодаря научным открытиям в практической медицине и развитию фармацевтической промышленности. Это предоставляет возможность подходить к терапии язвы индивидуально, подбирая препараты с учетом их эффективности у конкретного человека.

Наряду с традиционными схемами эрадикации исследуются способы восстановления защитных свойств желудка, ускорения заживления язв. Соответствующие препараты следует иметь в виду при назначении комплексной противоязвенной терапии.

Товары по теме: [product strict=» омепразол»]( омепразол), [product strict=» пантопразол»]( пантопразол), [product strict=» лансопразол»]( лансопразол), [product strict=» РАБЕПРАЗОЛ-СЗ»]( рабепразол) [product strict=» эзомепразол»]( эзомепразол) [product strict=» ранитидин»]( ранитидин) [product strict=» фамотидин»]( фамотидин) [product strict=» бифиформ»]( бифиформ) [product strict=» метилурацил»]( метилурацил) [product strict=» мексидол»]( мексидол) [product strict=» гипоксен»]( гипоксен) [product strict=» диосмин»]( диосмин)

Александра Бартош/ автор статьи

Приветствую! Я являюсь руководителем данного проекта и занимаюсь его наполнением. Здесь я стараюсь собирать и публиковать максимально полный и интересный контент на темы связанные с обзором различий между двумя похожими предметами или брендами. Уверена вы найдете для себя немало полезной информации. С уважением, Александра Бартош.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
DomKolgotok.ru
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: