Рамиприл и эналаприл: чем они отличаются и что лучше

Какую надежду подарило нам исследование HOPE: Введение

Симпозиум посвящен исследованию НОРЕ. Оно пока не очень хорошо известно российским докторам. Это исследование в настоящее время относят к числу классических.

Исследование НОРЕ является многоцентровым плацебоконтролируемым исследованием, которое впервые в мире показало, что ингибитор АПФ, рамиприл, способен продлевать жизнь у больных высокого сердечно-сосудистого риска.

Более 9,5 тыс больных, включенных в исследование, составили, так называемую, популяцию очень высокого риска. Больные страдали различными сердечно-сосудистыми заболеваниями: артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, перенесли инфаркт миокарда или инсульт, у них было атеросклеротическое поражение периферических сосудов или сахарный диабет. В связи с имеющимися заболеваниями все больные получали адекватную терапию основного заболевания. Исследование продолжалось в среднем 4,5 года, а его вторая часть (НОРЕ-ТОО) еще 2,6 лет. Т.е. всего более 7 лет.

Рамиприл продлевал жизнь, снижал риск инфаркта миокарда и инсульта помимо контроля АД, он дополнял действие других антигипертензивных средств и лекарств, снижающих риск сердечно-сосудистых катастроф (бета-блокаторов, антиагрегантов, статинов и т.д.). В частности рамиприл на 22% снижал риск сердечно-сосудистой смерти, на 20% — риск инфаркта миокарда и на 32% — риск инсульта. Рамиприл был эффективен у всех категорий больных высокого риска, особенно у больных сахарным диабетом второго типа. Рамиприл значимо замедлял развитие атеросклероза.

В России рамиприл имеется на рынке лекарств с начала 90-х годов, но не получил должного распространения. К сожалению врачи не всегда знают, что это единственный ингибитор АПФ, который доказал свою способность снижать риск сердечно-сосудистых событий.

Другим преимуществом рамиприла по сравнению с другими ингибиторами АПФ является его более выраженный антигипертензивный эффект. В исследованиях показано, что рамиприл был более эффективен, чем эналаприл, лизиноприл и каптоприл. Рамиприл более значимо уменьшал массу гипертрофированного миокарда. Это исключительно ценное свойство, поскольку гипертро -фия миокарда является серьезным фактором риска инфаркта, сердечной недостаточности и сердечной смерти. Рамиприл надежно защищает от повышенного давления и другие органы-мишени артериальной гипертонии: головной мозг, почки, периферические сосуды, включая артерии глазного дна.

Однако следует иметь в виду, что главное, свойственное только рамиприлу, ключевое преимущество, связанное со снижением сердечно сосудистой заболеваемости и смертности значимо больше, чем только за счет снижения АД. Оно является независимым и дополняет эффекты других средств (аспирина, статинов, в-блокаторов), снижающих сердечно-сосудистый риск. По сути, на сегодняшний день это лучший ингибитор АПФ. Клиническая эффективность рамиприла связана с его вазопротективными свойствам обусловленными тканевым действием (липофильность+аффинность).

Большая часть из того, что мы знаем об ингибиторах АПФ, стало известно нам из многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований с рамиприлом. Рамиприл является «золотым стандартом» этого класса кардиологических препаратов. Так способность рамиприла предупреждать смерть у больных высокого риска показана в исследованиях APRES, AIRE-AIREX, MITRA PLUS, PILOTE, HOPE, HOPE-TOO, SECURE, MICRO-HOPE, DIABHYCAR. Кардиопротективные свойства подтверждены в исследованиях AIRE, HYCAR, RACE, HEART, нефропротективные — в AASK, ATLANTIS, REIN, антигипертензивная эффективность — в исследовании CARE.

Рамиприл присутствует на Российском рынке под торговым названием ХАРТИЛ в форме таблеток 2,5; 5 и 10 мг. Суточная доза принимается обычно один раз в день, при этом контроль АД поддерживается в течение суток. Целевой дозой ХАРТИЛА является 10 мг/сут. Эффективность именно этой дозы в предупреждении сердечно-сосудистой смертности, инфарктов и инсультов подтверждена в исследовании НОРЕ. ХАРТИЛ включен в «льготный» список дополнительного лекарственного обеспечения, список «Необходимых и жизненно важных лекарственных средств».

Следует отметить, что ингибиторы АПФ являются популярными препаратами во всем мире, включая Россию. Однако, не смотря на очевидные преимущества ХАРТИЛА, российские врачи продолжают применять старые более известные им препараты, такие как эналаприл, лизиноприл, каптоприл. И это не смотря на то, что в силу механизма действия, каптоприл следует применять 3-4 раза в день, а эналаприл 2 раза в день. И это тогда, когда преимущества препаратов с однократным приемом в день (таких, например, как ХАРТИЛ) не только доказано, но и строго рекомендовано международными и российскими руководствами. Лизиноприл и вовсе является гидрофильным (т.е. нерастворимым в жирах) препаратом и не проникает глубоко в ткани и не способен оказывать сколько-нибудь значимого профилактического эффекта.

Рамиприл рекомендован отечественными и зарубежными руководствами по артериальной гипертензии, инфаркту миокарда, острому коронарному синдрому, стабильной стенокардии, реваскуляризации, сердечной недостаточности, профилактике внезапной смерти и, наконец, только рамиприл рекомендован для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Последнее показание наиболее актуально для России с ее популяцией высокого риска. Таким образом, ХАРТИЛ — препарат российской популяции. Он лидер нового независимого подхода к предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний и продлению жизни. ХАРТИЛ защищает сосуды и, следовательно, продлевает жизнь. ХАРТИЛ надежда и доверие миллионов!

Аакадемик РАМН, профессор Р. Г. Оганов

Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ

Последнее время все чаще говорят о «классовых» эффектах ингибиторов АПФ, подразумевая при этом, что все они оказывают примерно одинаковое фармакологическое и органопротективное действие. Так ли это на самом деле? Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Ответу на этот вопрос и посвящен настоящий обзор.

Казалось бы, минимальные различия в химической структуре, но какие разные эффекты у этих молекул.

Еще один пример похожих формул — D- и L-соталол. Большие надежды возлагались на D-соталол, препарат со свойствами 3 класса антиаритмиков. В то время как L-соталол представлял собой препарат с преимущественно бета-блокирующими свойствами, т.е. «один из многих». Но в исследовании SWORD (Lancet 1996;348:7-12) D-соталол продемонстрировал достоверно большую летальность, по сравнению с плацебо. А ведь различия здесь еще более тонкие — D- и L-изомеры одной и той же молекулы, т.е. только один «хвостик» молекулы смотрит налево, а в другом случае — направо. При этом сколь существенна разница в действии препарата!

В данном случае рассматривались похожие молекулы, химические же формулы ингибиторов АПФ чрезвычайно разнообразны. Часть из них имеет в основе L-пролин, другие — карбоновые кислоты, третьи — эфиры карбоновых кислот. У двух ингибиторов АПФ в составе формулы присутствует сера (каптоприл, спираприл), у одного — фосфор (фосиноприл). Число атомов азота в формулах колеблется от 1 до 3, число атомов кислорода — от 3 до 7, углерода — от 9 до 30, водорода — от 15 до 46. Для наглядности приводятся формулы ингибиторов АПФ, зарегистрированных в России.

Таблица 1. Химическая структура ингибиторов АПФ (РЛС — 2002).

Иными словами, у ингибиторов АПФ совершенно не похожие молекулы. Но если по эффектам отличаются даже почти идентичные молекулы, то почему эффекты таких разных молекул должны быть схожими? Исходя из этого, действие ингибиторов АПФ не может быть абсолютно одинаковым.

Еще одним доказательством неминуемых различий ингибиторов АПФ между собой является изобилие их классификаций: по наличию или отсутствию первичной активности, по путям выведения, по наличию в формуле серы или фосфора и т.д.

Традиционное сравнение ингибиторов АПФ

В России зарегистрированы различными фирмами под разными названиями 12 молекул ингибиторов АПФ.

Таблица 2. Фармакокинетика ингибиторов АПФ (1).

По фармакокинетике (табл. 2) ингибиторы АПФ разделяются на две группы. Первые — первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл), вторые (все остальные) — неактивные вещества, образующие активный метаболит (. прилат) после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Сравните молекулы неактивного эналаприла и активного эналаприлата.

эналаприл

эналаприлат

Соответственно, при заболеваниях ЖКТ и печени препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее.

Почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи. Исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак. Отдельно остановимся на кратности приема ингибиторов АПФ. В настоящее время оптимальным (с позиций комплаентности) является однократный прием препарата, но это применимо не ко всем ингибиторам АПФ. Кратность приема определяется по времени создания максимальной концентрации препарата, времени полувыведения и проценту связи препарата с белками плазмы (это удлиняет длительность действия). Среди ингибиторов АПФ есть препараты, образующие с активным центром этого фермента как относительно слабую (каптоприл), так и прочную (рамиприл, периндоприл, лизиноприл)связь. Так, константа ингибирования АПФ у рамиприла в 47 раз больше, чем у каптоприла, и в 7 раз больше, чем у эналаприла. Это позволяет разделить ингибиторы АПФ на более и менее мощные (в расчете миллиграмм на миллиграмм). И это же отчасти влияет на продолжительность действия. Здесь уместно напомнить о печальном опыте применения короткодействующего нифедипина в кардиологии (ABCD trials — Am J Cardiol 1998;82:9R-14R). Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики (1, табл. 2), необходимо назначать дважды в сутки.

С другой стороны, почему важна фармакокинетика? Ответ прост — для приверженности терапии. Чем лучше фармакокинетика (однократный прием и независимость от приема пищи), тем более удобен для больного прием препарата, тем выше комплаентность. Необходимость выбора более комплаентного из препаратов с доказанной эффективностью очевидна.

Таблица 3. Показания, побочные эффекты, симптомы передозировки и стоимость ингибиторов АПФ.

Наиболее широкий список показаний к применению (табл. 3) имеют эналаприл и рамиприл. Эти ингибиторы АПФ применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, а также хронической почечной недостаточности и сахарном диабете. Рамиприл применяют и для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл используют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца. Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения. Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией.

Среди побочных эффектов основным для всех ингибиторов АПФ является кашель. Большинство ингибиторов АПФ могут вызывать ангионевротический отек (синдром Стивенса-Джонсона). Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию. Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация.

Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения. Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс.

Фармакоэкономика и генерики

Учитывая уровень доходов населения России, зачастую фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе лечения больного. Ингибиторы АПФ в настоящее время относятся к финансово доступным препаратам. Для адекватной оценки стоимостных показателей принято рассчитывать цену 30-тидневного курса приема препарата. Для ингибиторов АПФ стоимость такого курса (табл. 3) колеблется от 40 рублей (эналаприл) до 852 рублей (периндоприл).

Цена — важнейший показатель приверженности терапии для большинства населения мира и России. Генерики (дженерики), как правило, значительно дешевле оригинальных препаратов (нет затрат на разработку и испытания молекулы). Кроме того, фирмы выбирают для производства генериков, как правило, наиболее эффективные и популярные препараты. Важно, чтобы производство генериков соответствовало стандартам GMP (Good Manufacturing Practice). Наиболее экономически эффективными являются препараты, принимаемые 1-2 раза в сутки и являющиеся генериками: эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Приводим таблицу (табл. 4) с коммерческими названиями ингибиторов АПФ, которые продаются в аптеках России.

Таблица 4. Коммерческие названия иАПФ.

Сравнение ингибиторов АПФ с позиций доказательной медицины

Рассмотрим исторические аспекты подходов к лечению в кардиологии. На первом этапе лечили симптом, т.е. при АГ снижали АД, при ХНК уменьшали отеки и одышку, при ИБС лечили стенокардию, при диабете понижали сахар в крови и т.д. Это была сиюминутная тактика, дающая немедленный результат, но с неопределенным прогнозом. На следующем историческом этапе цели лечения сместились в сторону влияния на прогноз, т.е. при назначении лечения старались увеличить продолжительность жизни, улучшить качество жизни и защитить органы мишени заболевания.

На следующем этапе при назначении той или иной терапии стали использовать доказательства. Вначале это были доказательства безопасности лечения, иными словами, заповедь «не навреди» на уровне многоцентровых двойных слепых и рандомизированных исследований. В дальнейшем появились доказательства эффективности лечения. И так как история развивается по спирали, первыми доказательствами были доказательства сиюминутной эффективности, т.е. по «суррогатным» конечным точкам: при АГ — доказательство снижения АД, при ХНК — доказательство увеличения фракции выброса и т.д.

Завершающим этапом было получение доказательства прогностической эффективности, т.е. по «твердым» конечным точкам — снижение смертности и защита органов-мишеней (мозг, сердце, почки).

В чем опасность лечения при отсутствии доказательств его эффективности? Приведем несколько примеров. Исследование CAST продемонстрировало, что флекаинид эффективно устраняет желудочковые аритмии, однако достоверно увеличивает летальность. Эстрогены при менопаузе рассматривались как препараты, снижающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования PHOREA, HERS показали увеличение летальности от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме гормонально-заместительной терапии при менопаузе, что заставило исключить этот пункт из руководства Американского Колледжа Кардиологии по профилактике смерти при атеросклерозе. По результатам исследования ALLHAT, доксазозин вызывает развитие сердечной недостаточности.

Церивастатин увеличивает летальность, в связи с чем он был снят с производства. А ведь предполагали «классовый» эффект статинов! Необходимо помнить и учитывать трагический опыт применения церивастатина (Bayer, Германия). Успех изученных препаратов фармакологической группы статинов существенно снизил бдительность кардиологов к другим средствам этой группы. При этом нельзя исключить возможность повторения подобной истории с каким-либо малоизученным ингибитором АПФ (цилаза-, квина-, фосино-, периндо-, спира-, беназе-, моэкси-, зофено-, дела- или трандола-ПРИЛОМ). Для исключения возможности повторения трагической истории церивастатина необходимо использовать в повседневной клинической практике только хорошо изученные ингибиторы АПФ, т.е. с доказанными эффектами по «твердым» конечным точкам. Иными словами, необходимо внедрение принципов доказательной медицины в повседневную практику.

Какие существуют виды доказательств? Принципиально их два: TRIAL (многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование) и МЕТА-АНАЛИЗ (объединение баз данных нескольких Trials в одну и анализ этой объединенной базы). Что из них более весомо и значимо? Казалось бы, мета-анализ объединяет в себе сразу несколько Trials. Но если мета-анализ объединяет не качественные и «суррогатные» Trials? Или — если Trials качественные и с «твердыми» конечными точками, то зачем мета-анализ? Иными словами, оба метода имеют равные права на существование.

Пример ошибочности выбора суррогатных точек в Trials — исследование TREND, показавшее обратимость эндотелиальной дисфункции (суррогатная точка) при приеме квинаприла. Но по данным исследования QUIET, квинаприл не влияет на частоту ишемических событий («твердая» конечная точка). Т.е. улучшая функцию эндотелия, квинаприл является неэффективным препаратом с точки зрения прогноза.

С другой стороны, иногда воздействие через суррогатную точку должно сказаться на твердой конечной точке. Например, в исследовании НОТ доказано, что снижение АД (суррогатная точка) улучшает прогноз («твердую» точку). Но любое ли лекарство, снижающее АД, будет улучшать прогноз? Ведь каждое средство влияет не только на АД. Кроме того, в большинстве случаев остаются неясными место суррогатной точки на пути от применения лекарства до получения «твердой» конечной точки и сам факт ее расположения на этом пути.

В табл. 5 и 6 приведены краткие описания Trials по ингибиторам АПФ и их количественная характеристика.

Таблица 5. Количественная характеристика всех завершенных Trials по ингибиторам АПФ и Trials с «твердыми» конечными точками (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.).

Таблица 6. Перечень и краткое описание всех Trials по ингибиторам АПФ

Добавить статью

Хотите поделиться информацией или может стать автором на нашем сайте? Добавляйте свои статьи и они обязательно будут опубликованы на нашем портале после проверки модератором. Самые лучшие авторы будут приняты в наш проект!

Газета «Новости медицины и фармации» 15 (378) 2011

Вернуться к номеру

«Старые» и «новые» ингибиторы АПФ: портит ли старый конь борозду?

Авторы: Радченко А.Д., д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела симптоматических артериальных гипертензий ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев

Версия для печати

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли в клиническую практику лечения и профилактики сердечно-сосудистых и ряда сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, нефропатия и др.) [1–5, 8–12, 20, 23, 40, 60, 67, 69, 80, 81]. Их появлению мы обязаны бразильской змее Jararaca (рис. 1). Именно из ее яда в 1971 году впервые был получен тепротид, который оказывал выраженное гипотензивное действие. Однако применение тепротида в клинической практике было недолгим вследствие его токсичности, кратковременного эффекта и неудобства введения (следовало вводить внутривенно). Начало «эры иАПФ» связано с двумя исследователями — D. Cushman и M. Ondetti, которые в 1975 году в лаборатории компании Bristol-Myers Squibb синтезировали первый пероральный иАПФ — каптоприл. Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ — лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить образование ангиотензина II. При этом накопилось множество данных об эффективности иАПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Эти данные продолжают пополняться результатами новых исследований. Практически нет ни одного патологического состояния в кардиологии, при котором не были бы показаны иАПФ.

В последнее время благодаря активному продвижению крупных фармацевтических компаний многие врачи стали получать информацию о значительном преимуществе более «новых» (соответственно более дорогих) иАПФ перед «старыми» (соответственно более дешевыми) и об их «уникальном» механизме действия [64]. Так ли это? Данная статья призвана помочь практическому врачу разобраться в потоке информации, которую он получает, и ответить на такие вопросы:

— какое значение для клинической практики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных иАПФ?

— Существуют ли различия между иАПФ в степени снижения артериального давления (АД) и влиянии на дополнительные показатели, характеризующие АД?

— Существуют ли «уникальные», т.е. присущие только определенному иАПФ свойства, не зависящие от его способности снижать АД?

— Нужно ли отказываться от назначения «старых» иАПФ в пользу «новых»?

Классификация иАПФ и особенности фармакокинетики

ИАПФ делятся на активные лекарственные формы и пролекарства. Первые (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) биологически активны и мало метаболизируются в организме (прежде всего в печени). Для практического применения это означает, что их эффективность мало зависит от состояния печени. Все другие известные иАПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты в печени, например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл — в фозиноприлат и т.д. Поэтому при заболеваниях печени или под воздействием агентов (например, алкоголя, барбитуратов), которые изменяют активность ее ферментов, эффективность таких иАПФ может меняться. Пролекарства обычно оказывают более продолжительное действие и лучше всасываются в желудочно-кишечном тракте, однако действуют они более медленно (нельзя использовать как скорую помощь), возможна индивидуальная вариабельность эффективности в зависимости от активности работы ферментов печени (особенно при употреблении алкоголя).

ИАПФ также классифицируют по cпособности растворяться в жирах: липофильные и гидрофильные. Липофильные обычно связываются с белками, способны метаболизироваться в печени и проникать через гематоэнцефалический барьер. Гидрофильные иАПФ в Украине представлены лизиноприлом, они мало связываются с белками, что снижает их биодоступность. Но именно благодаря этому они не конкурируют с другими лекарствами за связывание с белками. Так, лизиноприл предпочтительно использовать в комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмиками и рядом других препаратов, поскольку он не связывается с белками плазмы крови и, таким образом, не изменяет фармакокинетику других препаратов, хотя применение иных иАПФ не исключается. Активность лизиноприла практически не снижается при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов [1, 10]. Для лизиноприла также характерна малая способность проникать через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, что позволяет применять его у детей.

ИАПФ также отличаются по химической структуре в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах:

— препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, алацеприл, зофеноприл и др.);

— препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл и др.);

— препараты, содержащие фосфинильную группу (фозиноприл и церонаприл);

— препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

Наличие SH-группы часто связывают с такими побочными явлениями иАПФ, как нейтропения, нарушение вкуса, головная боль и возможная протеинурия.

Между иАПФ существуют также отличия в путях выведения. Есть препараты, которые выводятся исключительно почками или печенью, а есть препараты с двойным путем выведения. Это имеет значение при наличии у пациента нарушения функции почек в виде низкой скорости клубочковой фильтрации. При уровне клубочковой фильтрации Список литературы

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии

Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования показали высокую эффективность медикаментозных методов вторичной профилактики АГ в снижении частоты возникновения инсультов, сердечной и почечной недостаточности, в том числе и при мягкой АГ.

В клиническую практику для лечения АГ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли с 70-х годов прошлого века, став антигипертензивными препаратами первого ряда в лечении АГ.

Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).

Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.

Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е₂, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:

по химической структуре (наличие или отсутствие сульфгидрильной группы);
фармакокинетическим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия, тканевая специфичность).

В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодействующей с активным центром АПФ, различают:

содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл);
содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл);
содержащие фосфинильную/фосфорильную группу (фозиноприл).

Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.

В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):

Класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).

Класс II — липофильные пролекарства:

Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, эналаприл, периндоприл и др.).
Подкласс IIВ — препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации (фозиноприл, моэксиприл, рамиприл, трандолаприл).

Класс III — гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).

Большинство иАПФ (исключение — каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки (эналаприл, спираприл, беназеприл);
длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.

Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.

Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:

кардиопротекторное действие: регрессия миокарда левого желудочка, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемическое и антиаритмическое действие;
ангиопротекторное действие: усиление эндотелийзависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротекторное действие, антитромбоцитарный эффект;
нефропротекторное действие: увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов. Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере, частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.

Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.

В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.

Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.

На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт изучения различных иАПФ у больных АГ, в том числе при сочетании ее с другими заболеваниями внутренних органов.

Особого внимания заслуживают иАПФ пролонгированного действия лизиноприл и фозиноприл. Первый из них — активный препарат, который не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде, что имеет значение у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени. Второй препарат (фозиноприл) имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротекторную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет значение у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Накоплены результаты многочисленных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность, хорошую переносимость, безопасность и возможность улучшения прогноза заболевания у больных АГ (табл. 1).

Эффективность и переносимость лизиноприла у больных АГ

Препараты лизиноприла, имеющиеся в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2.

Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ лизиноприла в суточной дозе 10–20 мг изучена у 81 больного АГ I–II степени, в том числе в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Лизиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД доза лизиноприла повышалась до 20 мг однократно в сутки; в дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения — до 12 нед.

Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрических регистраторов Schiller BR 102 по общепринятой методике. По данным СМАД рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали процент гипертонических величин АД в различные периоды суток (в период бодрствования — более 140/90 мм рт. ст., в период сна — более 125/75 мм рт. ст.).

Критериями хорошей антигипертензивной эффективности лизиноприла служили: снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст.

По данным опроса, осмотра, лабораторных и инструментальных (ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД) методов исследования у всех больных оценивалась индивидуальная переносимость и безопасность лизиноприла, анализировалась частота развития и характер побочных реакций, время их возникновения в процессе долгосрочной терапии.

Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов; удовлетворительная — при наличии побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата; неудовлетворительная — при наличии побочных явлений, потребовавших отмены препарата.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Еxcel. Достоверность измерений оценивалась по парному t-критерию Стьюдента при р

Ж. М. Сизова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Средства от повышенного давления

Купить хорошее лекарство от повышенного давления непросто. Фармацевт в аптеке поможет редко, сразу отправляет к врачу. Неужели так трудно порекомендовать надежный препарат по приемлемой цене? Попробуем разобраться в видах препаратов и принципах их приема.

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ». Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

Гипертония

Мало кто в наше время ничего не слышал о гипертонии, или повышенном давлении. Это неудивительно – ведь в современном мире каждый третий взрослый человек сталкивается с этой проблемой и вынужден искать пути её решения.

Артериальное давление считается повышенным, если его величина 140/90 мм рт. ст. или выше, независимо от возраста человека. Чаще всего повышение давления – это самостоятельное заболевание, которое называют гипертонической болезнью. Но иногда гипертония – это симптом какого-то другого заболевания (например, болезней почек, щитовидной железы, надпочечников). В этом случае помимо снижения цифр нужно лечить основное заболевание.

Симптомы

О повышении давления могут говорить такие симптомы, как:

головные боли;
головокружения;
«мушки» перед глазами;
неприятные ощущения в области сердца.

При появлении любого из них стоит измерить своё артериальное давление. Если оно выше нормы – нужно позаботиться о его снижении.

А бывает ли так, что человека ничего не беспокоит, но его давление повышено? К сожалению, такие случаи не редкость. Именно поэтому так важно контролировать своё давление даже при нормальном самочувствии. Многие ошибочно думают, что если нет симптомов, то снижать давление не нужно. Действительно, зачем пить таблетки, если чувствуешь себя хорошо? Увы, частота осложнений гипертонии не зависит от того, чувствуете вы её или нет.

Гипертония может вызывать серьезные осложнения.

Грозные осложнения :

инфаркт миокарда;
инсульт;
почечная недостаточность.

Чем выше давление, тем больше риск их развития.

Лечение

Средства для снижения давления нужны почти всем пациентам с гипертонией. На начальной стадии болезни, при незначительном повышении давления, иногда удаётся привести показатели в норму изменением образа жизни (диета, снижение веса, борьба со стрессами, физическая активность). Но большинство пациентов всё же нуждаются в постоянном приёме лекарств. Если лечение прекратить, то высокое давление, а вместе с ним неприятные симптомы, риск осложнений возвращаются. При лечении очень важен контроль уровня давления и ведение пациентом дневника, в котором фиксируются его показатели. Это позволяет подобрать оптимальное лечение, точно оценить его эффект.

В наши дни создано большое количество лекарств, снижающих давление. Рассмотрим основные группы этих лекарств.

Ингибиторы АПФ

Энап ;
Диротон ;
Престариум А ;
Хартил .

Они подавляют (ингибируют) один из ферментов, участвующих в повышении давления, часто используются как лекарства первого выбора при начале лечения гипертонии.

Преимущества этой группы:

не влияют на частоту пульса (могут назначаться при любых его показателях);
не вызывают повышения уровня холестерина и сахара в крови;
при сахарном диабете и хронических болезнях почек они не только снижают давление, но и предупреждают развитие почечной недостаточности;
эти лекарства также эффективны при хронической сердечной недостаточности.

А вот беременным (или планирующим беременность) женщинам эта группа не подойдет – она может оказать негативное влияние на плод. Также, иногда, на фоне приёма этих лекарств, появляется сухой кашель. Если он сильно беспокоит пациента – необходима замена на средство из другой группы.

Ингибиторы АПФ не подходят беременным, т.к. негативно влияют на плод.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

Лозап ;
Вальсакор ;
Апровель ;
Эдарби .

Их механизм действия близок к лекарствам предыдущей группы, но блокирует процесс на другом уровне. В целом они имеют те же свойства, что ингибиторы АПФ. Их часто назначают, если при приеме ингибиторов АПФ развивается сухой кашель, поскольку данная группа не имеет такого побочного эффекта.

Бета-блокаторы

Конкор ;
Беталок ;
Небилет .

Снижают давление, действуя на бета-адренорецепторы сердца и сосудов. Помимо снижения давления, эти лекарства урежают пульс. Предпочтительны при склонности к частому сердцебиению, а вот при исходно редком пульсе их принимать не рекомендуется. При подборе дозы и лечении обязателен контроль пульса (он должен быть не реже 50 ударов в минуту).

Их рекомендуют также использовать при сочетании гипертонии с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью. А при сочетании с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), следует использовать их с осторожностью – возможно усиление бронхоспазма.

Антагонисты кальция

Снижают давление за счёт воздействия на кальциевые каналы клеток. Их можно использовать при сочетании гипертонии с бронхиальной астмой, ХОБЛ, сахарным диабетом, болезнями почек.

Дилтиазем , Верапамил , Изоптин (продленная форма) – также урежают пульс и могут использоваться как альтернатива бета-блокаторам.

Кордафлекс , Нормодипин , Леркамен – не урежая пульс, оказывают сосудорасширяющее действие. Они особенно эффективны при повышении диастолического («нижнего») давления.

Диуретики

Гипотиазид ;
Индапамид ;
Арифон-ретард ;
Индапамид-ретард.

Выводят из организма избыток воды и натрия. Особенно актуальны для людей, имеющих отёки или признаки сердечной недостаточности. У индапамида продленного действия наименее выражен мочегонный эффект и минимум побочных проявлений, но при этом он хорошо стабилизирует давление.

Диуретики подходят людям с признаками сердечной недостаточности.

С осторожностью эту группу следует использовать при повышении уровня сахара и мочевой кислоты в крови.

Препараты центрального действия

Физиотенз ;
Альбарел .

Снижают давление, действуя на рецепторы в головном мозге. Как правило, их добавляют к комбинациям других лекарств, если не удается достичь необходимого эффекта.

Комбинированные средства

При лечении гипертонии нередко используют комбинации из нескольких действующих веществ. По данным исследований, применение комбинаций более эффективно, чем просто повышение дозы препарата, и вызывает меньше побочных явлений. Многие лекарства при совместном применении дополняют и усиливают эффект друг друга. Именно поэтому создано множество комбинированных препаратов, когда в одной таблетке содержатся сразу 2, а иногда и три лекарства. Их приём одновременно эффективен и очень удобен.

Комбинации из 2-х препаратов:

ингибитор АПФ+диуретик: энап Н, ко-диротон, нолипрел ;
ингибитор АПФ+антагонист кальция: тарка, дальнева, экватор ;
блокатор рецепторов ангиотензина+диуретик: лозап плюс, вальсакор Н, эдарби кло ;
блокатор рецепторов ангиотензина+антагонист кальция: лортенза , вамлосет, апроваск;
бета-блокатор+антагонист кальция: конкор АМ , логимакс.

Комбинации из 3-х препаратов:

ингибитор АПФ+диуретик+антагонист кальция: ко-дальнева , трипликсам;
блокатор рецепторов ангиотензина+диуретик+антагонист кальция: ко-вамлосет, Ко-Эксфорж .

При подборе лечения гипертонии обычно начинают с небольших доз, а при необходимости постепенно их повышают. Нельзя резко снижать давление до нормы, если оно исходно сильно повышено. Лучше сначала стабилизировать его на менее высоком уровне (например, если исходное АД более 180/100, достичь значений, не превышающих 150-160/90 мм рт. ст.), а через некоторое время попробовать усилить терапию с учётом её переносимости.

Подобрать оптимальное лечение непросто. Даже врачам требуется на это время. Обязательно активное участие пациента в ведении дневника, регулярном приеме препаратов. Самостоятельное изменение схемы лечения или его прекращение может привести к неприятным последствиям вплоть до осложнений гипертонии (инфарктов, инсультов). Если по каким-то причинам вы изменили прием препаратов, не утаивайте это от врача. Только вместе можно добиться устойчивых результатов в лечении.