1. Снижение активности кислотно-пептического фактора достигается назначением антацидов и антисекреторных препаратов: М-холинолитиков, H2-ГБ и ИПП.

Антациды — это препараты, уменьшающие кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой в полости желудка. Согласно современной классификации антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся.

Всасывающиеся или растворимые антациды (натрия гидрокарбонат, магния карбонат, кальция карбонат) интенсивно связывают соляную кислоту, однако действие их крайне непродолжительно, при их применении возможно развитие феномена «кислотного рикошета», поэтому на сегодняшний день, в основном, используются невсасывающиеся антациды.

Все невсасывающиеся антацидные препараты делят на пять групп:

— алюминиевая соль фосфорной кислоты — фосфалюгель, альфагель;

— алюминиево-магниевые антациды (с различным соотношением Аl/Мn) — маалокс, альмагель, тисацид, гастал, алюмаг, и т. д.;

— алюминиево-магниевые с локальным анестезирующим средством — альмагель А, мегалак;

— алюминиево-магниевые, содержащие симетикон, силикат или диметикон-протаб, гелусил, альмагель-нео, дайджин;

— алюминиево-магниевые слоисто-сетчатой структуры (гидротальцит) — тальцид, рутацид;

— алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината — топалкан, топаал;

— препараты на основе других компонентов: викалин, викаир, гастрофарм.

В зависимости от лекарственной формы препарата выделяют: гель (фосфалюгель), суспензия (альмагель, маалокс и т. д.), таблетки (гаатал, маалокс, тисацид и т. д.). У детей раннего возраста и у больных с патологией пищевода предпочтительно назначение жидких форм антацидов.

Основные свойства этих препаратов заключаются в способности оказывать антацидный (связывание соляной кислоты), адсорбирующий (адсорбция желчных кислот, лизолецитина, цитотоксинов), обволакивающий, цитопротективный (связывание повреждающих слизистую оболочку агентов и стимуляция защитных факторов) эффекты. Кроме того, они увеличивают скорость опорожнения желудка, снимают спазм привратника, что, в свою очередь, уменьшает болевой синдром.

Патогенетически обоснованным является назначение препаратов в следующие временные интервалы:

— через 1 час после еды — в связи с прекращением буферного действия пищи в период максимальной желудочной секреции;

— за 1 час до еды — для восполнения антацидного эквивалента, сниженного из-за эвакуации желудочного содержимого;

— при выраженной гиперацидности и болевом синдроме показано дополнительное назначение антацидов на ночь.

Различные антацидные препараты обладают рядом свойств, которые могут индуцировать побочные эффекты:

1) они обволакивают слизистую оболочку, что снижает всасывательную способность и биодоступность различных лекарственных средств, принимаемых параллельно с антацидными препаратами;

2) алюминийсодержащие препараты, применяемые в течение длительного времени, могут замедлять эвакуацию кишечного содержимого;

3) накопление в организме ионов алюминия при длительном приеме антацидов может привести к развитию гипофосфатемии;

4) длительный прием антацидов, содержащих кальций, может привести к появлению запоров в результате замедления эвакуаторной функции кишечника;

5) при приеме магнийсодержащих препаратов могут отмечаться нарушения стула за счет усиления эвакуации содержимого кишечника.

Ниже приводится характеристика некоторых наиболее часто применяемых антацидов.

Фосфалюгель. Антацид местного действия. Особенностью этого лекарственного препарата является сочетание коллоидного фосфата алюминия с пектином и гелем агар-агара. Это единственный антацид, имеющий гелевую структуру. Фосфалюгель оказывает не только выраженное антацидное (кислого- и пепсинонейтрализующее), но также адсорбционное, репаративное и обволакивающее действие. Кроме того, препарату присущ уникалыый адгезивный эффект, в результате чего на поверхности слизистой оболочки создается защитный слой. При использовании Фосфалюгеля не нарушается фосфатный баланс и не вымывается кальций из костей. Препарат назначается детям до 6 мес по 1/4 пакетика (или по 1 чайной ложке) после каждого кормления; детям старше б место 1/2 пакетика или по 2 чайные ложки после каждого кормления. Взрослым и детям старше б лет назначают по 1-2 пакетика 2-3 раза в день. Препарат можно принимать как в чистом виде, так и растворенным в холодной воде.

Маалокс. Представляет собой сбалансированную комбинацию гидроокиси алюминия и магния. Непродолжительное действие гидроокиси магния хорошо сочетается с медленно развивающимся, но значительно более продолжительным действием гидроокиси алюминия.

Используемые дозы препарата: новорожденные и дети первых лет жизни — 0,2 мг/кг массы тела 4 раза в день; дети старше 12 лет и взрослые — по 1 — 2 табл. (разжевать или держать во рту до полного рассасывания) или по 15 мл суспензии (1 пакетик или 1 ст. ложка).

Альмагель. Комбинированный препарат гидроокиси алюминия, окиси магния и D-сорбитола. Благодаря наличию последнего, помимо антацидного, обладает и легким желчегонным эффектом.

Препарат назначается детям до 12 лет по 1 дозировочной ложке (детям старше 12 лет — по 2) 3-4 раза в день.

Альмагель А дополнительно содержит анестезин, что позволяет рекомендовать его при болевом синдроме.

Альмагель Нео — введение в состав препарата симетикона позволяет успешно бороться с метеоризмом.

Топалкан , кроме комбинации алюминия и магния, содержит алгиновую кислоту, выделенную из морских водорослей. Алгиновая кислота вместе с антацидом образует гель, плавающий на поверхности жидкого содержимого желудка и покрывающий слизистую оболочку кардиального отдела. При каждом эпизоде рефлюкса препарат попадает в пищевод и оказывает лечебное действие.

Назначается по 1-2 табл. или по 1 порошку 3-4 раза в день.

Викалин — препарат с антацидным, вяжущим, противовоспалительным, антиспастическим, послабляющим и бактерицидным эффектом. Назначается по 1/2-1 табл. 3-4 раза в день, перед употреблением необходимо таблетку растолочь или разжевать и запить теплой водой.

М-холинолитики. Различают неселективные и селективные М-холинолитики. К первой группе относятся атропин, белладонна, платифиллин, метацин и их производные. Эти препараты блокируют М1- и М2 — холинорецепторы в различных органах, вызывая уменьшение секреции не только желез желудка, но также слюнных и бронхиальных желез, учащение сердечных сокращений, расширение зрачков, снижение тонуса гладкой мускулатуры. Неселективный М-холинолитический эффект обусловливает широкий спектр побочных явлений.

К селективным антагонистам М1-холинорецепторов относится гастроцепин (пирензепин, гастрозем, пирен). Он снижает выделение кислоты и уменьшает выброс пепсиногена, оказывает умеренное цитопротективное действие, в том числе и за счет улучшения кровоснабжения СОЖ, селективно регулирует двигательные процессы в ЖКТ. Гастроцепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацико бикарбонатных ионов. Это обстоятельство позволяет использовать его в лечении как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы.

Гастроцепин в детской практике применяется по 1 таблетке (25 мг) 2 раза в день, за 30 минут до еды в течение 2 — 3 недель.

H2-гистаминоблокаторы. Эти препараты более эффективно подавляют секрецию желудочного сока и концентрацию ионов H2, чем М-холинолитики. В настоящее время в клинической практике используют 5 поколений H2-ГБ (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин).

Представитель 1-го поколения — циметидин — в настоящее время в лечении детей не применяется из-за большого количества побочных эффектов.

Препараты группы ранитидина (зантак, ранисан, ранигаст, ацилок) в последние годы все реже использукотся в педиатрии, уступая место препаратам 3-го поколения. Длительность антисекреторного действия ранитидина составляет 8-10 часов. Назначается детям по 2-4 мг/кг 2 раз в день (до 300 мг в сутки), взрослым — по 150 мг 2 раза в день.

Активность фамотидина (квамател, ульфамид, фамосан, лецедил) в 20-60 раз превышает таковую у циметидина и в 3-20 раз у ранитидина. Продолжительность его антисекреторного действия составляет 12 часов, что позволяет использовать препарат при необходимости 1 раз в сутки на ночь. Препарат назначается детям с массой тела более 10 кг — 1-2 мг/(кг сут) в 2 приема; детям старше 12 лет и взрослым по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг 1 раз на ночь. Низатидин и роксатидин до настоящего момента не нашли широкого применения в педиатрической практике.

Благодаря антисекреторному эффекту, H2-ГБ используются в комплексной терапии НР-ассоциированных заболеваний, так как повышение рН в желудке нарушает жизнедеятельность этого микроорганизма.

Блокаторы Н+-К+-АТФ-азы (ингибиторы протонной помпы). Препараты этой группы блокирукот фермент Н+, К+ -АТФазу, который входит в состав так называемой протонной помпы. Последняя регулирует транспорт ионов Н+ из, а ионов К+ — вовнутрь обкладочных клеток, обеспечивая, тем самым конечную стадию синтеза и выделения НСl.

В настоящее время созданы несколько классов ИПП:

— нексиум (эзомепразол) — левовращающий изомер омепразола.

ИПП блокирукот базальную и стимулированную секрецию на 70-80%; они также тормозят выработку пепсина и оказывают протективное действие.

Использование препаратов этой группы в антихеликобактерных схемах обусловлено их способностько снижать продукцию соляной кислоты. В результате происходит «защелачивание» антрального отдела. Вегетативные формы НР, существукощие на поверхности слизистой оболочки, защищают себя от воздействия кислоты «аммиачным облаком». При «защелачивании» они погибают под воздействием образованного им же аммиака. Происходит своеобразное «самоубийство» НР.

Те бактерии, которые сохранились в желудке в виде кокков, при увеличении рН переходят в вегетативнуко форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (препаратов висмута).

Таким образом, ИПП, не оказывая прямого влияния на НР, создают условия для воздействия на них антибиотиков.

Среди побочных явлений ИПП возможно развитие ахлоргидрии при длительном их применении.

Лосек (омепразол) назначается по 10-20 мг 2 раза в день.

Хелол (омепразол) появился на российском рынке совсем недавно, поэтому серьезных впечатлений клиницистов о нем пока нет. Появление этого лекарственного средства сделало возможным осуществление мечты любого клинициста-гастроэнтеролога: назначение тройной эрадикационной терапии, состоящей из препаратов одной фармацевтической компании (в данном случае компании «Яманучи Юроп»): хелол, де-нол, флемоксин-солютаб.

Хелол назначается в той же дозе, что и лосек.

Париет (рабепразол) — последнее поколение ИПП. Преимущество париета над всеми другими ИПП заключается в быстроте наступления (1-2-е сутки приема) и стойкости антисекреторного эффекта, высокой биодоступности, отсутствии эффекта «рикошета» после отмены. Париет на сегодняшний день единственный из всех ИПП, обеспечивающий стойкий эффект при однократном приеме. Прием пищи или антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата. Частота развития осложнений при применении париета соответствует таковой при приеме плацебо.

Париет назначается по 10-20 мг утром натощак.

Антагонисты гастрина. Значение гастрина в регуляции кислотной продукции обусловлено не столько прямым воздействием на париетальную клетку, сколько стимуляцией ECL-клеток. Последние выделяют гистамин, который взаимодействует с H2-рецепторами обкладочной клетки. Однако антагонистов гастрина, применяемых в клинической практике, на данный момент не существует, хотя в эксперименте эффективность их доказана.

Влияние препаратов висмута на кишечник

В настоящее время препараты на основе висмута нашли широкое применение в клинической практике. Основными показаниями являются воспалительные заболевания пищевода, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Кроме того, препарат применяется в схемах эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, висмут имеет достаточно широкий диапазон показаний и доказанную клиническую эффективность. В данном контексте возникает вопрос о безопасности применения препарата, вероятности побочных эффектов, в частности отрицательного влияния на другие отделы желудочно-кишечного тракта, а также возможного расширения спектра показаний для применения лекарства.

На сегодняшний день наиболее широко используют коллоидный субцитрат висмута, или висмута трикалия дицитрат. Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются малотоксичными. Это свойство объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в желудочно-кишечном тракте. Выводится препарат преимущественно с калом, незначительное количество попадает в плазму крови и выводится почками. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута. Это не опасно для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Тем не менее, следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии.

По индексу безопасности относится к III классу – малотоксичных, малоопасных препаратов. Фармакодинамика препарата является хорошо изученной. В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые висмута оксихлорид и цитрат, образуя хелатные соединения с белковым субстратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий (язва, эрозивный гастрит, трофические расстройства). Стимулирует синтез простагландина Е (фактор защиты). Участвует в «накоплении», «осаждении» эпидермального фактора роста в зоне повреждения, стимулируя регенерацию слизистой.

Побочные эффекты при использовании рекомендованных доз препарата проявляются крайне редко и носят временный характер. Это появление тошноты, более частого стула или запоров. На основании имеющихся клинических данных не выявлено случаев кишечной обструкции на фоне приема висмута. Препарат может вызывать более серьезные побочные эффекты исключительно при длительном приеме в больших дозах, что не имеет обоснований для назначения. При таких условиях возможно появление симптомов «висмутовой» энцефалопатии (особенно у больных с нарушением функции почек). На основании анализа 945 клинических случаев было доказано, что побочные эффекты возникают лишь при применении очень высоких доз препаратов на протяжении длительного времени.

Безопасность введения висмута в схемах эрадикации патогенной бактерии Helicobacter pylori была подтверждена в систематическом обзоре 35 рандомизированных клинических испытаний с общим количеством 4 763 пациентов, 2 435 из которых лечились солями висмута: при этом не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов. Также не было статистически значимой разницы в общем количестве неблагоприятных случаев между теми пациентами, которые принимали висмут, и теми, кто использовал схемы лечения без висмута. В группах не наблюдалось отдельных неблагоприятных эффектов, таких как боль в животе, диарея, головокружение, головная боль, металлический привкус, тошнота или рвота. По окончании лечения пациенты отмечали хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления заболевания.

Таким образом, препараты висмута не оказывают значимого неблагоприятного воздействия на кишечник. Более того, имеются результаты исследований о положительном влиянии висмута на течение и прогноз некоторых заболеваний кишечника. Механизм его действия заключается в связывании производного сульфатредуцирующими бактериями сероводорода в кишечнике, рост которых происходит при воспалительных заболеваниях кишечника. Висмут, соединяясь с сероводородом, образует нерастворимый безвредный сульфид висмута и оказывает бактериостатическое действие.

В одном из Кокрейновских обзоров на первичные исследования была описана попытка применения висмута в лечении пациентов с установленным диагнозом лимфоцитарного колита. По результатам исследования его преимущества в сравнении с плацебо не было установлено, что, возможно, связано с малым размером выборки пациентов. Тем не менее не наблюдалось и каких-либо побочных эффектов на кишечник и желудочно-кишечный тракт в целом.

Другое исследование включало применение висмута в терапии коллагенового колита, при котором зачастую наблюдается хроническая диарея. По результатам исследования разрешение диареи было выявлено в ста процентах случаев за восемь недель применения препарата. Побочных явлений в группе пациентов также не было обнаружено.

В некоторых случаях при тяжелом течении язвенного колита, резистентного к медикаментозной терапии, применяется восстановительная проктоколэктомия с анальным анастомозом подвздошной кишки. Одним из осложнений данного вмешательства является возникновение паучита – воспаления хирургически сформированного резервуара. В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 40 пациентов с хроническим паучитом применение клизмы с висмутом достоверно вызывало улучшение состояние в 45% случаев в сравнении с группой, получающей плацебо.

Препараты висмута, в особенности субсалицилат висмута, используется в профилактике и лечении диареи у путешественников. Ряд исследований подтвердили эффективность висмута субсалицилата в профилактике и лечении диареи (E. coli энтеротоксигенной) путешественника. Энтеротоксигенная E. coli обнаруживалась реже у тех путешественников, которые получали висмута субсалицилат, чем у тех, кто принимали плацебо; это доказывает, что висмута субсалицилат предотвращает диарею, уменьшая количество энтеротоксигенной E. Coli и подавляя ее размножение.

Кроме того, имеется ряд работ, в которых продемонстрирована роль висмута в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи. В нескольких исследованиях применение препарата оказало положительное влияние на клиническую картину этого заболевания – достоверно уменьшился абдоминальный болевой синдром, вздутие и урчание в животе, нормализовались частота и характер стула, улучшилось качество жизни в части общего здоровья, социального и психологического функционирования пациентов. В одном из таких исследований было проведено сравнение комбинации препаратов висмута с мебеверином и плацебо с мебеверином . В результате в группе, которая принимала висмут, наблюдался благоприятный эффект на регрессию симптомов в сравнении с плацебо.

Таким образом, препараты висмута являются важным звеном в терапии многих воспалительных заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимых побочных эффектов при адекватно подобранных дозах при применении препарата не наблюдается. Исследования, на основании которых выявлено благоприятное воздействие висмута на заболевания толстой кишки, требуют дальнейшего изучения.